Suomen Hammaslääkärilehti

Suun punajäkälään liittyvä sieni-infektio

Suomen Hammaslääkärilehti
2018;6(25):24-29
Maxim Westman, Saara Kantola ja Jaana Willberg

Lähtökohdat

Suun punajäkälän aiheuttamat muutokset limakalvolla ja sen hoidossa käytettävät paikalliset kortikosteroidit altistavat suun sieni-infektiolle. Tutkimustuloksia sieni-infektion yleisyydestä suun punajäkälän yhteydessä on varsin vähän. Sieni-infektion toteaminen ja asianmukainen hoitaminen on hyvin tärkeää.

Menetelmät

Selvitimme suun punajäkälään liittyvän sieni-infektion yleisyyttä 189 potilaan kudosnäytteissä Periodic Acid Shiff (PAS) -värjäyksellä. Arvioimme myös sieni-infektion astetta ja tarkastelimme epiteelissä ja sidekudoksessa nähtäviä muutoksia.

Tulokset

Tutkituista suun punajäkälänäytteistä 11,6 %:ssa (22/189) esiintyi histologisesti diagnosoitava sieniinfektio. Sieni-infektio esiintyi 50 %:ssa näytteistä lievänä, 27 %:ssa kohtalaisena ja 23 %:ssa voimakkaana. Sieni-infektion suhteen positiiviksi todetuissa näytteissä 41 %:ssa esiintyi histologisesti osoitettava haavauma.

Johtopäätökset

Noin kymmenesosalla potilaista suun punajäkälään liittyi histologisesti osoitettava sieni-infektio. Punajäkäläpotilaita hoidettaessa on tärkeää tiedostaa sieni-infektion mahdollisuus. Sieni-infektio tulee poissulkea etenkin, jos punajäkälään liittyy limakalvojen punoitusta, haavautumista sekä oireilua.

Suun punajäkälä on suun limakalvojen krooninen tulehduksellinen tauti, jonka tarkkaa etiologiaa ei lukuisista tutkimuksista huolimatta tunneta (1, 2, 3). Todennäköisesti taudin etiopatogeneesissa kyse on soluvälitteisen immuniteetin häiriöstä, jonka aiheuttaa jokin sisäinen tai ulkoinen tekijä. Mahdollisia altistavia tekijöitä ovat geneettiset tekijät, paikkaushoidon materiaalit, suunhoitotuotteet, lääkeaineet, infektiot, immuniteetin häiriöt, allergiat sekä stressi. Suun punajäkälän esiintyvyys on 1–3 % väestöstä (4, 5). Tauti on yleisempi naisilla kuin miehillä, ja tyypillinen sairastumisikä vaihtelee 30 ja 60 ikävuoden välillä (6). Lapsilla ja nuorilla tauti on varsin harvinainen (7). Punajäkälää vielä huomattavasti yleisempiä ovat suun limakalvojen punajäkälämäiset eli likenoidit muutokset (8). Likenoideja muutoksia on kuitenkin vaikea erottaa punajäkälän aiheuttamista limakalvomuutoksista niin kliinisesti kuin histologisesti.

WHO on vuonna 1978 määritellyt suun punajäkälän suusyövän vaaraa mahdollisesti lisääväksi sairaudeksi. Sen pahanlaatuistumisvaara on noin 1–3 % (9, 10). Tämän vuoksi punajäkäläpotilaiden limakalvo- ja ienmuutoksia tulee seurata vastaanotolla säännöllisesti, tavallisesti puolivuosittain tai vuosittain. Mikäli suun punajäkälään liittyy dysplasiamuutoksia, voidaan limakalvomuutoksia seurata kliinisesti 2–4 kuukauden välein ja ottaa tarvittaessa uusia koepaloja.

Suun limakalvoilla punajäkälän kliininen kuva on vaihteleva. Tavallisesti se jaotellaan kuuteen päätyyppiin: retikulaariseen, plakkimaiseen, atrofiseen, erosiiviseen, rakkulamaiseen ja näppyläiseen (4, 6, 8). Leesiot esiintyvät useimmiten poskien limakalvoilla, kielessä tai ikenissä. Leesioiden päätyypit voivat esiintyä limakalvoilla samanaikaisesti, ja hallitseva muoto voi vaihtua spontaanisti ajan kuluessa. Leesiot sijaitsevat useimmiten suuontelon molemmin puolin. Retikulaarinen tyyppi on yleisin, ja siinä nähdään valkoisia, hyperkeratoottisia juosteita (Wickhamin juosteet), joita ympäröivät punaiset alueet. Etenkin taudin puhkeamisvaiheessa tiheäjuosteinen punajäkälä voi olla hyvin kivulias. Punajäkälän atrofiset ja erosiiviset tautimuodot aiheuttavat usein kipua ja epämukavuuden tunnetta suun limakalvoilla. Atrofisessa muodossa nähdään kliinisesti tasaisia, punertavia alueita, joita ympäröivät valkoiset juovat. Erosiivisessa muodossa on usein punertavia alueita yhdessä haavaumien kanssa (kuva 1 «»1), ja näiden ympärillä esiintyy keratoottisia juosteita.

Suun punajäkälän diagnosoinnissa tärkeässä asemassa ovat tarkka anamneesi ja kliininen tutkimus. Iholeesiot sekä punajäkälälle tyypilliset suun limakalvomuutokset antavat syyn epäillä punajäkälää. Diagnoosin varmistamiseksi tarvitaan koepala limakalvon muutosalueesta. Parantavaa hoitoa suun punajäkälään ei ole, mutta oireilevia limakalvoleesioita voidaan hoitaa monin eri tavoin (4, 11–14). Suun punajäkälän ei-lääkkeelliset ja lääkkeelliset hoitomenetelmät on koottu taulukoihin 1 «»2 ja 2 «»3. Suun punajäkälän lääkehoidossa käytetään edelleen ensisijaisesti glukokortikoidien synteettisiä steroideja, jotka vähentävät punajäkälän yhteydessä esiintyvää tulehdusta (4, 11–14).

Suun punajäkälä ja sieni-infektio

Hiivasienet kuuluvat melkein jokaisen ihmisen suun normaaliflooraan (15, 16 ). Terveessä suussa vallitsee tasapaino hiivojen ja suun normaaliflooran mikrobien välillä. Tämän lisäksi syljen ja limakalvojen spesifiset sekä epäspesifiset puolustusmekanismit vaikuttavat molempien osatekijöiden kasvuun. Suun sieni-infektiossa onkin kyse tasapainon muuttumisesta hiivojen kasvua suosivaksi.

Suun punajäkälä altistaa limakalvot sieni-infektiolle. Myös punajäkälän hoidossa käytettävät paikalliset tai systeemiset kortikosteroidit altistavat sieni-infektion kehittymiselle. Suun sieni-infektioissa tärkeimpänä aiheuttajana voidaan pitää Candida albicans -lajia (15–17). Kyseinen laji kuuluu Candida-sukuun, joka sisältää yli 150 sienilajia. Muita suusta löydettyjä sienilajeja ovat mm. C. glabrata, C. tropicalis ja C. krusei. C. albicans, kuten muutkin sienet, on aitotumallinen opportunisti, joka pystyy aiheuttamaan tulehduksen vain olosuhteiden muuttuessa otollisiksi. Kun puolustusmekanismit ovat lievästi heikentyneet, Candidan aiheuttama tulehdus on yleensä pinnallinen ja esiintyy vain paikallisesti. Sieni-infektio voi kuitenkin edetä systeemi-infektioksi yksilöillä, joilla on merkittävä immuunikato (16). On myös esitetty, että tietyn virulenssin omaavat C. albicans -kasvustot saattavat jopa myötävaikuttaa suun punajäkälän, erityisesti taudin erosiivisen muodon, kehittymiseen (18).

Sieni-infektiolle altistavat myös monet paikalliset ja systeemiset tekijät. Näitä systeemisiä tekijöitä ovat muun muassa ikääntyminen, tupakointi, immunosuppressiivinen lääkitys, immuunipuutoksia aiheuttavat yleissairaudet, kuten huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes, sekä laajakirjoiset antibioottihoidot. Paikallisia tekijöitä ovat vähentynyt syljen eritys, huono suuhygienia, irtoproteesit, korkeahiilihydraattipitoinen ravinto sekä inhaloitavat astmalääkkeet.

Suun punajäkälän yhteydessä esiintyvä sekundaarinen sieni-infektio on kliiniseltä kuvaltaan tavallisesti pseudomembranoottinen tai erytematoottinen (15). Pseudomembranoottinen sieni-infektio esiintyy valkoisena peitteenä suun limakalvoilla. Peitteet ovat raaputettavissa pois, ja niiden alle jää punertava limakalvo. Pseudomembranoottinen sieni-infektio voi esiintyä kaikilla suun limakalvoilla, kuten poskissa, suulaessa ja kielessä. Peitteet koostuvat nekroottisesta materiaalista, kuolleista epiteelisoluista, fibriinistä ja sienirihmoista. Erytematoottisessa sieni-infektiossa nähdään limakalvon punoitusta. Tämä esiintyy useimmiten kielessä sekä suu- laessa ja harvemmin poskien limakalvoilla. Tavallisesti punajäkälän aiheuttama sieni-infektio on lieväoireinen ja pinnallinen (11). Tavalliset oireet ovat poltteen tunne suussa, kipu, makuaistin muutos, verenvuoto tai ”karvainen” olo suussa.

Sieni-infektion diagnostiikka

Sieni-infektion mahdollisuus tulee poissulkea potilaalta, jolla on oireileva suun punajäkälä, etenkin jos potilaalla aloitetaan paikallinen kortikosteroidihoito (11, 19). Punajäkälän kaltaiset oireet voivat olla sieni-infektion oireita. Sieni-infektion diagnoosi perustuu tarkkaan anamneesiin, kliiniseen tutkimukseen sekä C. albicansin tai muiden Candida-lajien toteamiseen viljelytestillä tai sieni-itiöiden ja rihmojen toteamiseen irtosolunäytteen tai biopsian avulla (15, 20). Sieninäytteen vastausta tulee aina peilata niin näytteenottokohtaan, näytteenottopinta-alaan, kuin myös potilaan oireisiin ja kliinisiin löydöksiin. Tarkka sienidiagnostiikka on erityisesti tarpeen, jos potilas joutuu käyttämään toistuvasti antimykoottista lääkitystä tai jos hänen immuunipuolustuksensa on vaillinainen.

Kudosnäytteestä voidaan tehdä Periodic Acid Shiff- eli PAS-värjäys, jossa sieni-rihmat värjääntyvät tumman sinipunaisina rihmamuodostelmina (20). Punajäkälämuutoksiin liittyvän pahanlaatuistumisriskin vuoksi potilailta voidaan joutua ottamaan uusia koepaloja, ja tällöin myös sieni-infektion mahdollisuus tulee aina poissulkea. Uusintakoepalan ottaminen on aiheellista erityisesti punajäkälän kliinisen kuvan muuttuessa. Akuutissa suun sieni-infektiossa hiivasienirihmat voidaan nähdä epiteelin uloimmalla pinnalla, para-keratoottisessa kerroksessa. Lisäksi epiteelin pintakerroksissa voidaan nähdä leukosyyttien muodostamia mikroabsesseja. Lamina propriassa todetaan tyypillisesti plasmasoluvaltainen voimakas krooninen tulehdus. Suun kroonisen sieni-infektion ominaispiirre on epiteelin hyperplasia. Kroonisen infektion diagnosointia kudosnäytteessä voi vaikeuttaa sienirihmojen niukkuus.

Sieni-infektion hoito

Suun sieni-infektion, kuten punajäkälänkin, hoidossa on tärkeää tunnistaa ja eliminoida kaikki sairaudelle altistavat tekijät (16, 17). Potilaan omahoito on keskeistä. Hoitavan hammaslääkärin tulee puuttua limakalvoja ärsyttäviin tekijöihin. Huonokuntoiset täytteet tulee vaihtaa ja täyteylimäärät sekä hammaskivi ja plakki poistaa. Erityisesti proteesien puhdistamiseen tulee kiinnittää huomiota, koska Candida-rihmat kasvavat erityisesti proteesimateriaalin pinnassa. Proteesit tulee tarvittaessa keittopohjata tai uusia.

Mikäli potilaan suun limakalvoilla esiintyy yhtäaikaisesti sekä oireileva suun sieni-infektio että punajäkälän aiheuttamia muutoksia, tulee hoito aloittaa paikallisella sienilääkityksellä. Paikalliset sienilääkkeet vaikuttavat hyvin paikallisesti, mutta eivät kuitenkaan imeydy ruoansulatuskanavasta verenkiertoon. Ensisijaisesti käytettävät paikalliset sienilääkkeet ovat nystatiini ja amfoterisiini B (16, 17). Nystatiini on hyvin siedetty ja tehoaa kaikkiin Candida-lajeihin. Nystatiinin markkinoilla saatavissa oleva annostelumuoto on mikstuura. Nystatiinin ja varfariinin yhteiskäytön seurauksena varfariinin antikoagulatiivinen vaikutus voi voimistua (21). Yhteiskäytön aikana on suositeltavaa seurata potilaan INR-arvoja tiheämmin. Aikaisemmin markkinoilla ollut nystatiinisuspensio Mycostatin mikstuura® 100 000 IUml on poistunut myynnistä, ja nyt saatavilla olevat tuotteet ovat kauppanimeltään Mykundex® ja Nystan®. Mykundex® sisältää soijapavusta eristettyä öljyä ja voi siten aiheuttaa allergiaoireita soija- ja pähkinäallergisille potilaille. On hyvä huomata, että Mykundex ja Nystan on makeutettu sakkaroosilla, ja ne molemmat sisältävät etanolia. Amfoterisiini B on toinen markkinoilla oleva paikallinen sienilääke, joka tehoaa hyvin kaikkiin rihmasieniin. Amfoterisiini B:n markkinoilla oleva paikallinen annostelumuoto on imeskelytabletti. Amfoterisiini B on paikallisesti käytettynä hyvin siedetty, eikä se imeskelytablettina annosteltuna juurikaan imeydy maha-suolikanavasta. Amfoterisiini B -imeskelytablettien kauppanimi on Ampho-Moronal®. Sekä nystatiinin että amfoterisiini B:n markkinoilla olevat paikalliset valmistemuodot ovat tällä hetkellä määräaikaisia erityislupavalmisteita. Imeskelytabletit voivat olla punajäkäläpotilailla hankalia käyttää, koska ne saattavat aiheuttaa arkojen limakalvojen kirvelyä (17). Akuutissa tilanteessa, kun ei tiedetä, johtuvatko potilaan limakalvomuutokset ja/tai oireet atrofisesta kandidiaasista vai punajäkälästä, voidaan hoitona käyttää nk. nelosgeeliä (11). Nelosgeeli sisältää paikallista kortikosteroidivalmistetta, nystatiinia ja klooriheksidiiniä. Lisäksi geelissä on lidokaiinia kivunlievitykseen.

Mikonatsoli kuuluu erityisindikaatiolla käytettäviin paikallisiin sienilääkkeisiin, joka tehoaa hyvin C. albicansiin (22). Toisin kuin edellä mainitut lääkkeet, mikonatsoli imeytyy jonkin verran suolistosta verenkiertoon ja estää maksassa sytokromi P450 -järjestelmän entsyymejä. Tämän takia mikonatsolin tiedetään nostavan vastaavalla tavalla metaboloituvien lääkkeiden, kuten varfariinin, plasmapitoisuutta, ja mikonatsolin ja varfariinin yhteiskäyttöä tulee siten välttää. Mikonatsolin markkinoilla oleva lääkemuoto on geeli, joka voi olla käyttötavaltaan vaikea, ja lapsipotilailla sen käyttöön liittyy aspiraatiovaara. Joissain tapauksissa joudutaan käyttämään systeemisiä sienilääkkeitä. Tällöin ensisijainen lääkehoito on flukonatsoli. Systeemisiä lääkkeitä käytetään lähinnä vain, jos potilaalla on laaja-alainen tai syvä sieni-infektio tai jokin infektiolle altistava sairaus, tai ellei potilas voi jostain syystä käyttää paikallista sienilääkitystä. Ennen systeemisen lääkehoidon aloitusta tulee löydettyjen hiivojen lajitasot tunnistaa ja herkkyydet määrittää. Nämäkin sienilääkkeet estävät maksan sytokromi P450 -järjestelmän entsyymejä, ja näin ollen niillä on yhteisvaikutuksia monen muun lääkkeen kanssa (17). Suun sieniinfektion hoidossa ensisijaisesti käytettävät paikalliset ja systeemiset lääkkeet on esitetty taulukossa 3 «»4.

Mikäli sieni-infektion hoidosta huolimatta punajäkäläpotilaan limakalvojen oireilu jatkuu, tulee sienilääkekuurin jälkeen aloittaa kortikosteroidilääkitys. Uusiutuvan suun sieni-infektion kohdalla voidaan harkita sieni-infektion estohoitoa.

Aineisto ja menetelmät

Tämän työn tarkoituksena oli selvittää 189:n suun punajäkälää sairastavan potilaan kudosnäytteistä sieni-infektion esiintyvyys sekä infektion aste. Infektion astetta mitattiin sienirihmojen määränä, joka näkyy kudosnäytteiden PAS-värjäyksissä. Lisäksi tarkastelimme tarkemmin sienirihmojen invaasiosyvyyttä epiteelissä sekä sieni-infektoituneiden näytteiden epiteelissä nähtäviä muutoksia.

Tutkimusaineisto koostui aikaisemmin diagnosoiduista punajäkäläpotilaiden suun kudosnäytteistä sisältäen vähintään kaksi hematoksyliini-eosiinivärjättyä näytelasia ja PAS-värjätyn lasin. Näytteet ovat peräisin Turun yliopiston hammaslääketieteen laitoksen histopatologisen kudoslaboratorion näytearkistosta. Tutkimusaineiston tutki kaksi tutkijaa, joista toinen oli suupatologian erikoishammaslääkäri ja toinen hammaslääketieteen opiskelija.

Tutkituista punajäkälänäytteistä 22:ssa (11,6 %) esiintyi histologisesti diagnosoitava sieni-infektio. Sieni-infektio esiintyi 50 %:ssa tapauksista lievänä, 27 %:ssa kohtalaisena ja 23 %:ssa voimakasasteisena. Sieni-infektion suhteen positiiviksi todetuissa näytteistä 41 %:ssa esiintyi haavauma. Sienirihmat nähtiin epiteelin ylimmissä kerroksissa, pääasiassa keratiinikerroksessa. Vain muutamassa näytteessä rihmat invasoivat epiteelin okasolukerrokseen asti. Vain yhden potilaan esitiedoissa oli mainittu paikallinen kortikosteroidilääkitys. Näytteiden esitiedot olivat usein kuitenkin puutteellisia, joten kortikosteroidien käyttö on mahdollisesti ollut yleisempää.

Pohdinta

Sieni-infektion esiintymisestä suun punajäkälän yhteydessä on julkaistu joitakin tutkimuksia (19, 23−27). Lundströmin ym. (23) tutkimuksessa todettiin viljelynäytteissä ja suun limakalvon kudosnäytteissä sieni-infektio 46 %:lla potilaista, joilla oli suun punajäkälä. Kroghin ym. (24) tutkimuksessa osoitettiin sienikasvua 35 %:lla punajäkäläpotilaista viljelynäytteen avulla. Hatchuelin ym. (25) tutkimuksessa punajäkäläpotilaiden kudosnäytteistä noin 17 % oli Candida-positiivisia. Lisäksi esitettiin, että sieni-infektion hoito sienilääkkeillä voi estää suun punajäkälän pahenemisvaiheen. Niissalon ym. (26) tutkimuksessa 50 %:lla punajäkäläpotilaista todettiin sieni-infektio viljelynäytteen avulla. Arora ym. (19) osoittivat Candida-kasvua 50 %:ssa erosiivisista punajäkälätapauksista ja 28 %:ssa ei-erosiivisista punajäkälätapauksista. Lisäksi tutkimuksessa esitettiin, että paikallisten kortikosteroidien käyttö voi lisätä muiden kuin C. albicans -sienilajien, esim. C. parapsilosiksen, C. tropicaliksen, C. krusein ja C. glabratan, esiintymistä suun punajäkälän yhteydessä. Näitä tavataan erityisesti erosiivisen punajäkälän yhteydessä. On myös huomioitavaa, että nämä sienilajit saattavat olla resistenttejä tavallisesti käytetyille sienilääkkeille, erityisesti klotrimatsolille ja flukonatsolille. Marable ym. (27) osoittivat sieni-infektion 13,6 %:lla kortikosteroidihoitoa saaneista punajäkäläpotilaista. Tässä työssä todettiin lisäksi, että preventiivinen antimykoottinen lääkitys ei vaikuttanut merkittävästi sieni-infektion esiintymiseen.

Kudosnäytteen histopatologinen tutkimus on merkittävä ja luotettava tapa diagnosoida sieni-infektio. Kudosnäytteessä voidaan todeta sienten mahdollinen kudos- invaasio sekä elimistön vaste infektiolle. Tässä tutkimuksessa sieni-infektio esiintyi noin kymmenesosassa punajäkäläpotilaiden kudosnäytteistä. Valtaosassa tapauksista sieni-infektio oli lievä tai kohtalainen, ja vain noin neljäsosassa tapauksista kyseessä oli voimakasasteinen sieni-infektio. Tutkimustulokset osoittavat, että lähes puolessa Candida-positiivisista näytteistä esiintyi histologisesti nähtävä haavauma. Siten sieni-infektion mahdollisuus tulee selvittää erityisesti potilailla, joilla suun punajäkälään liittyy haavautumista, limakalvojen punoitusta sekä oireilua. Krooninen sieni-infektio saattaa kuitenkin kudosnäytteestä jäädä diagnosoimatta, joten punajäkäläpotilailta sieni-infektion mahdollisuus tulisi poissulkea myös viljelynäytteellä. Akutisoituneissa suun punajäkälä -tapauksissa suositellaan aina viljelynäytteen ottoa ennen lääkehoidon aloitusta (19).

Hyvällä suuhygienialla on tärkeä merkitys punajäkäläpotilailla, koska sillä voidaan ehkäistä sekundaarisen sieni-infektion kehittymistä ja toisaalta mikrobiperäinen infektio pahentaa tulehduksellista autoimmuunitautia. Myös muihin sieni-infektioille altistaviin tekijöihin on puututtava. Candidan tuottaman karsinogeenisen asetaldehydin on esitetty vaikuttavan suusyöpäriskiä lisäävien solumuutoksien syntymiseen (28). Suun punajäkälän tiedetään olevan suusyöpävaaraa mahdollisesti altistava sairaus (9, 10), joten on hyvin tärkeää diagnosoida ja hoitaa nämä limakalvosairaudet sekä pitää punajäkäläpotilaat säännöllisessä seurannassa.

Candida infection in patients with oral lichen planus

Oral lichen planus (ORL) is a chronic inflammatory disease of uncertain etiology. It is considered to be an oral potentially malignant disorder and patients with OLP need to be carefully followed every year or more often. OLP seldom heals, but the symptoms caused by ORL can be treated in many ways. Nonpharmacological treatment is very important for all OLP patients. Local corticosteroids are still the first-line pharmacological treatment for OLP. The pathological changes that are typical of OLP and the local corticosteroids used for the treatment of OLP may provide exposure to secondary candida-infection. Candida-infection has to be ruled out, especially if mucosal erythema, ulceration or pain is present. In this study, the prevalence of candida-infection among 189 tissue samples from OLP -patients was examined with periodic-acid-shiff (PAS) -staining. Candida infection was detected in 12% of OLP tissue samples. In 50% of cases, the infection was mild, in 27% of cases moderate and in 23% of cases severe. In more than 40% of candida-positive samples, an ulceration was described. Patients with OLP and candida-infection need to be treated with antimycotics, and after that with local corticosteroids or other treatment for lichen planus. Oral candida-infection is primarily treated with local antimycotic medicines.

Maxim Westman, HLL
Karhulan hammaslääkäriasema
Saara Kantola, HLT, EHL
Oulun yliopistollinen sairaala, hammas- ja suusairauksien klinikka
Jaana Willberg, HLT, EHL
Turun yliopisto ja Turun kaupunki, hyvinvointitoimiala, opetushammashoitola jaana.willberg@utu.fi

Kirjallisuutta

  1. Payeras MR, Cherubini K, Figueiredo MA, Salum FG. Oral lichen planus: focus on etiopathogenesis. Arch Oral Biol 2013; 58(9): 1057−69.
  2. Nogueira PA, Carneiro S, Ramos-e-Silva M. Oral lichen planus: an update on its pathogenesis. Int J Dermatol 2015; 54(9): 1005−10.
  3. Kurago ZB. Etiology and pathogenesis of oral lichen planus: an overview. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2016; 122(1): 72−80.
  4. Ismail SB, Kumar SK, Zain RB. Oral lichen planus and lichenoid reactions: etiopathogenesis, diagnosis, management and malignant transformation. J Oral Sci 2007; 49(2): 89–106.
  5. McCartan BE, Healy CM. The reported prevalence of oral lichen planus: a review and critique. J Oral Pathol Med 2008; 37(8): 447−53.
  6. Eisen D, Carrozzo M, Bagan Sebastian JV, Thongprasom K. Number V. Oral lichen planus: clinical features and management. Oral Dis 2005; 11(6): 338−49.
  7. Alam F, Hamburger J. Oral mucosal lichen planus in children. Int J Paediatr Dent 2001; 11(3): 209−14.
  8. Dudhia BB, Dudhia SB, Patel PS, Jani YV. Oral lichen planus to oral lichenoid lesions: Evolution or revolution. J Oral Maxillofac Pathol 2015; 19(3): 364−70.
  9. Van Der Waal I. Oral potentially malignant disorders: is malignant transformation predictable and preventable? Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2014; 19(4): e386−90.
  10. Aghabari SHM, Abushouk AI, Attia A, Elmaraezy A, Menshawy A, Ahmed MS ym. Malignant transformation of oral lichen planus and lichenoid lesions: a meta-analysis of 20095 patient data. Oral Oncol 2017; 68: 92−102.
  11. Kantola S, Richardson R, Salo T. Suun lichen planus. Hoitoperiaatteet kirjallisuuden valossa. Suom Hammaslääkäril 2005; 12(13−14): 790−9.
  12. Thongprasom K, Carrozzo M, Furness S, Lodi G. Interventions for treating oral lichen planus. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 6(7). CD001168. doi: 10.1002/14651858. CD001168.pub2.
  13. Thongsparom K, Prapinjumrune C, Carrozzo M. Novel therapies for oral lichen planus. J Oral Pathol Med 2013; 42(10): 721−7.
  14. Gupta S, Ghosh S, Gupta S. Interventions for the management of oral lichen planus: a review of the conventional and novel therapies. Oral Dis 2017; 23(8): 1029−42.
  15. Singh A, Verma R, Murari A, Agrawal A. Oral candidiasis: an overwiev. J Oral Maxillofac Pathol 2014; 18(Suppl 1): S81−5.
  16. Telles DR, Karki N, Marshall MW. Oral fungal infections: Diagnosis and treatment. Dent Clin North Am 2017; 61(2): 319−49.
  17. Richardson R, Anttila VJ. Diagnosis and treatment of oral candidosis. Duodecim 2010; 126(2): 174−80.
  18. Zeng X, Hou X, Wang Z, Jiang L, Xiong C, Zhou M ym. Carriage rate and virulence attributes of oral Candida albicans isolates from patients with oral lichen planus: a study in an ethnic Chinese cohort. Mycoses 2009; 52(2): 161−5.
  19. Arora S, Verma M, Gupta SR, Urs AB, Dhakad MS, Kaur R. Phenotypic variability and therapeutic implications of Candida species in patients with oral lichen planus. Biotech Histochem 2016; 91(4): 237−41.
  20. Willberg J, Välimaa H, Gürsoy M, Könönen E. Suun limakalvojen diagnostiikka: histologia ja mikrobiologia − kliininen merkitys. Suom Hammaslääkäril 2015; 6: 24−30.
  21. Kovac M, Mitic G, Kovac Z. Miconazole and nystatin used as topical antifungal drugs interact equally strongly with warfarin. J Clin Pharm Ther 2012; 37(1): 45−8.
  22. Zhang LW, Fu JY, Hua H, Yan ZM. Efficacy and safety of miconazole for oral candidiasis: a systematic review and meta-analysis. Oral Dis 2016; 22(3): 185−95.
  23. Lundström IM, Anneroth GB, Holmberg K. Candida in patients with oral lichen planus. Int J Oral Surg. 1984; 13: 226−38.
  24. Krogh P, Holmstrup P, Thorn JJ, Vedtofte P, Pindborg JJ. Yeast species and biotypes associated with oral leukoplakia and lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1987; 63(1): 48−54.
  25. Hatchuel DA, Peters E, Lemmer J, Hille JJ, McGaw WT. Candidal infection in oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1990; 70: 172−5.
  26. Niissalo S, Hampf G, Hietanen J, Malmström M, Solovieva S, Pertovaara A. ym. Thermal sensation and pain in oral lichen planus and lichenoid reaction. J Oral Pathol Med 2003; 32: 41−5.
  27. Marable DR, Bowers LM, Stout TL, Stewart CM, Berg KM, Sankar V. ym. Oral candidiasis following steroid therapy for oral lichen planus. Oral Dis 2016; 22(2): 140−7.
  28. Cainza-Cirauqui ML, Nieminen MT, Novak Frazer L, Aguirre-Urizar JM, Moragues MD, Rautemaa R. Production of carcinogenic acetaldehyde by Candida albicans from patients with potentially malignant oral mucosal disorders. J Oral Pathol Med 2013; 42(3): 243−9.