Suomen Hammaslääkärilehti

Suun levyepiteelidysplasian seuranta

Suomen Hammaslääkärilehti
2019;7(26):22-27
Kristina Jakobson ja Jaana Rautava

Lähtökohdat

Suun levyepiteelidysplasia on limakalvossa ilmenevä, epäedullinen solutason muutos, joka lisää suun levyepiteelikarsinooman riskiä. Dysplasiat poistetaan kirurgisesti, mutta muutoksen poistaminen ei selkeästi vähennä pahanlaatuistumisen riskiä. Muutosaluetta on siis seurattava.

Menetelmät

Suun levyepiteelidysplasian seurannan käytäntöjä selvitettiin vuosina 1972–2015 julkaistusta kansainvälisestä kirjallisuudesta. Lisäksi lähetettiin kysely 14:lle suulääketieteen asiantuntijalle.

Tulokset

Kirjallisuuden perusteella seurantaväli oli yleensä 3–12 kuukautta. Kirjallisuudessa seurantavälin pituus määritettiin muutoksen kliinisen näkymän, dysplasian vakavuusasteen ja/tai kirurgisen hoitohistorian perusteella. Suurin osa kyselyyn vastanneista asiantuntijoista perusti seuranta-aikataulunsa osittain potilaan riskitekijöihin ja osittain muutoksen kliiniseen näkymään.

Johtopäätökset

Dysplasian vakavuusasteella näyttää olevan merkitystä muutosalueen pahanlaatuistumisen riskin ja täten myös sen seurantatiheyden kannalta. Vakavan dysplasian seuranta tulisi toteuttaa 2–3 kuukauden välein, kohtalaisen 4 kuukauden välein ja lievän 6 kuukauden välein. On kuitenkin aina huomioitava myös potilaan yksilölliset tekijät: muutoksen koko, kliininen näkymä, tupakointi ja alkoholinkäyttö. Seurantaa tulisi jatkaa potilaan koko eliniän.

Suuontelon levyepiteelisyöpä (huulen levyepiteelisyöpä C00, kielen levyepiteelisyöpä C01–02, muiden suun alueiden levyepiteelisyövät C03–C06) on yleisin suun pahanlaatuisista kasvaimista. Uusia tapauksia todetaan Suomessa keskimäärin 360 vuodessa, ja ilmaantuvuus on lisääntynyt viimeisten viiden vuoden aikana (1). Suuontelon levyepiteelikarsinoomien viisivuotiseloonjäämisennuste on 53–70 %, koska suuri osa niistä todetaan nykyäänkin vasta pitkälle edenneinä (2). Suun levyepiteelisyövän ja sen esiasteen, epiteelidysplasian, merkittävimmät aiheuttajat ovat tupakointi ja runsas alkoholinkulutus sekä erityisesti tupakan ja alkoholin yhteiskäyttö (3). Suun levyepiteelidysplasian kansainvälinen esiintyvyys on tutkimusten mukaan 0,0025–0,005 %, ja suurinta osaa suun levyepiteelisyövistä edeltää dysplasiamuutos. Dysplasioista levyepiteelikarsinoomaksi etenee eri tutkimusten mukaan 6–36 %, kun tilannetta on tarkasteltu vähintään 6 kuukautta ja enintään 16 vuotta. Eteneminen dysplasiasta karsinoomaksi tapahtuu tutkimusten mukaan keskimäärin 4,3 vuodessa (4).

Kuten itse levyepiteelikarsinooma, myös suun levyepiteelidysplasia todetaan aina koepalasta valomikroskooppitutkimuksella. Dysplasian löytyminen näytteestä kertoo siitä, että muutosalueella on lisääntynyt riski levyepiteelisyövän kehittymiseen. Maailman terveysjärjestö WHO:n uusimman, vuonna 2017 laaditun luokituksen mukaan epiteelidysplasiat jaotellaan histologisesti joko korkean ja matalan riskin dysplasioiksi tai sitten kolmiportaisen luokituksen mukaan lieviksi, kohtalaisiksi ja vakaviksi (5). Luokituksen on tarkoitus kuvata sitä, miten suuri riski muutoksella on kehittyä pahanlaatuiseksi. Lievässä dysplasiassa dysplastiset muutokset – mm. solujen polariteettihäiriöt, hyperkromasia, dyskeratoosi ja lisääntynyt mitoosiaktiivisuus – rajoittuvat epiteelikerroksen alimpaan kolmannekseen tyvisolukerroksesta katsottuna. Kohtalaisessa dysplasiassa solutason muutokset ulottuvat epiteelikerroksen keskikolmannekseen ja vakavassa yläkolmannekseen asti. Kaksiportaisessa jaottelussa muutokset, jotka kattavat alle puolet epiteelistä, luokitellaan matalan riskin dysplasioiksi ja yli puolet epiteelistä kattavat muutokset korkean riskin dysplasioiksi (5, 6). Suumuutosta, jossa todetaan epiteelidysplasiaa, kutsutaan suusyöpävaaraa lisääväksi muutokseksi (2).

Epiteelidysplasiaa tavataan tavallisimmin suun erytroplakisissa ja leukoplakisissa muutoksissa (kuva 1 «»1) (7). Dysplasiaa voi kuitenkin esiintyä missä tahansa suun limakalvolla olevassa muutoksessa (8). WHO:n määritelmän mukaan suun erytroplakia on mikä tahansa suun limakalvon punainen leesio, jota ei voida kliinisesti määritellä miksikään muuksi tunnetuksi limakalvomuutokseksi ja joka persistoi kaksi viikkoa (9). Leukoplakia on erytroplakiaa vastaava mutta väriltään valkoinen muutos (10). Erytro- tai leukoplakiadiagnoosi edellyttää, että muutos ei ole poistunut kahdessa viikossa, vaikka mahdolliset aiheuttavat tekijät on eliminoitu. Näistä limakalvomuutoksista on otettava koepala noin kahden viikon sisällä, kuten suusyövän Käypä hoito -suosituksessa ohjeistetaan (kuva 2 «»2) (2).

Erytro- ja leukoplakian ohella muita suusyöpävaaraa lisääviä muutoksia ovat mm. huulen aurinkokeratoosi (11), lichen planus eli punajäkälä (12, 13), submukoottinen fibroosi (6), Fanconin anemia (14) ja kseroderma pigmentosum (15). Myös krooninen suun sieni-infektio lisää suusyöpäriskiä (16).

Tähän päivään mennessä suun epiteelidysplasiaan ei ole löydetty varmuudella parantavaa hoitoa. Yleisin hoitomenetelmä on muutoksen kirurginen poisto. Sen avulla varmistetaan, että koko muutosalue saadaan tutkittua histologisesti (4, 17). Muutoksen kirurginen poisto ei poista pahanlaatuistumisen riskiä, mutta saattaa pienentää sitä (4). Syyksi siihen, ettei muutoksen poistaminen yksinään riitä, pidetään kenttäkarsinogeneesiteoriaa (18). Koska levyepiteelidysplasian pahanlaatuistumisen riskiä ei pystytä poistamaan, tulee dysplasiapotilaita seurata säännöllisesti heidän loppuelämänsä ajan. Pyrkimyksenä on todeta mahdollinen kehittyvä levyepiteelisyöpä varhaisessa vaiheessa, jolloin muutos saadaan poistettua sen ollessa vielä pieni. Tällöin on parhaat mahdollisuudet siihen, että hoito onnistuu ja vaikuttaa potilaan elämänlaatuun vain vähän.

Tutkimuksen tavoite

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää suun levyepiteelidysplasialle tieteelliseen näyttöön perustuva seuranta-aikataulu, jota kliinikot voivat käyttää päivittäisessä työssään. Kaikkia suun limakalvomuutoksia tulee seurata säännöllisesti, seurannan tulee olla suunnitelmallista, ja seurantakäynneillä tehdyt havainnot on kirjattava potilaskertomukseen. Kirjallisuudesta ei kuitenkaan löydy suoranaista ohjeistusta, jonka perusteella voitaisiin laatia potilaan yksilölliset tekijät huomioon ottava dysplastisten muutosten seuranta-aikataulu.

Materiaalit ja metodit

Tässä tutkimuksessa selvitimme, löytyykö limakalvomuutosten seurantaa käsittelevästä kirjallisuudesta tietoa suun limakalvoepiteelidysplasian seurantatiheyden määrittämisestä. Hypoteesina oli, että kirjallisuudesta ei löydy yksiselitteistä vastausta siihen, kuinka seurantaväli pitäisi määrittää. Näin ollen työn toisessa osassa kerättiin suulääketieteen asiantuntijoilta tietoa siitä, miten he seuraavat suun levyepiteelidysplasiaa ja mihin tietoon he perustavat seuranta-aikataulunsa.

Kirjallisuuskatsaus jaettiin kahteen osaan: ennen vuotta 2007 ja vuoden 2007 jälkeen julkaistut tieteelliset tutkimukset. Ennen vuotta 2007 julkaistuista, epiteelidysplasian seuranta-aikaan liittyvistä tutkimuksista otettiin mukaan ne, jotka sisältyvät Mehannan ja työtovereiden (2009) laatimaan meta-analyysiin. Vuoden 2007 jälkeen julkaistuja tutkimuksia haettiin PubMed-tietokannasta käyttäen yhdistelmiä hakusanoista dysplasia, mouth ja oral; nämä yhdistettiin sanoihin follow-up, progression ja recurrence. Lopulta valintakriteerit täytti yhteensä 30 julkaisua.

Asiantuntijakysely tehtiin sähköpostitse lähettämällä kysely 14 henkilölle. Kyselyssä oli kaksi avointa kysymystä: 1. Kuinka tiheästi (viikkoja, kuukausia) seuraatte dysplasiamuutoksia (lievä/kohtalainen/vakava)? 2. Miten ja minkä tekijöiden perusteella määritätte seuranta-aikataulun? Kyselyyn vastasi kuusi asiantuntijaa: professorit Aguirre Espanjasta, Holmstrup Tanskasta, Van der Waal Alankomaista ja Warnakulasuriya Isosta-Britanniasta sekä tohtorit Hegarty Iso-Britanniasta ja Mesquita Brasiliasta.

Tulokset

Kirjallisuuskatsaukseen mukaan otetut tutkimukset on kerätty taulukkoon 1 «»3. Osa tutkimuksista ilmoitti dysplasian seurantavälin, joka oli yleisimmin 1, 3, 6, 8 tai 12 kuukautta (19–28). Seurantaväli määritettiin limakalvomuutoksen homogeenisuuden, mahdollisen kirurgisen hoidon ja muutoksen histopatologisesta tutkimuksesta saadun tuloksen perusteella (19–20, 22–25).

Aika, jossa epiteelidysplasia eteni levyepiteelisyöväksi, vaihteli 4 kuukaudesta 108,5 kuukauteen (29–30). Yleisimmin malignisoitumisaika oli keskimäärin 30–40 kuukautta (22, 24, 31–35). Aiemman meta-analyysin mukaan dysplasioista malignisoitui keskimäärin 4,3 vuoden seurannassa 6–36 % (4).

Dost työryhmineen (34) totesi australialaisessa tutkimuksessaan, että dysplasian vakavuusasteella – eli sillä, oliko muutos luokiteltu lieväksi, kohtalaiseksi vai vakavaksi – ei ollut vaikutusta sen taipumukseen malignisoitua. Kyseisessä tutkimuksessa lievistä dysplasioista malignisoitui 4,1 %, kohtalaisista 7,1 % ja vakavista 1,8 %. Tutkimuksen otos oli 368 potilasta. Sperandio työryhmineen (2013) ja Kaur työryhmineen (2014) taas totesivat tutkimuksissaan, että dysplasian vakavuusasteella on syy-yhteys pahanlaatuistumiseen, eli vakava dysplasia malignisoituu suuremmalla todennäköisyydellä kuin kohtalainen tai lievä (taulukko 2 «»4).

Asiantuntijakyselyyn vastanneet henkilöt kertoivat, että he seuraavat dysplasiaa useimmiten 3–12 kuukauden välein. Seurantavälin tihentämiseen vaikuttavia asioita olivat heidän mukaansa potilaaseen liittyvät riskitekijät – lähinnä tupakointi ja alkoholinkäyttö –, muutoksen suuri koko sekä vakava histopatologinen aste. Harvemmaksi seurantaväli taas määriteltiin silloin, kun muutos oli homogeeninen tai kun kirurgisesti poistettu muutos ei ollut palannut alueelle uudestaan (taulukko 3 «»5).

Pohdinta

Suun epiteelidysplasiaa ei pystytä hoitamaan niin, että syöpäriski poistuisi, joten dysplasian seuranta on olennainen osa sen hoitoa. Mahdollisen malignisoitumisen myötä epiteelidysplasia muuttuu levyepiteelisyöväksi, joka voi jo melko varhaisessa vaiheessa lähettää etäpesäkkeitä kaulan imusolmukkeisiin (36). Suun levyepiteelisyövän ennuste on sitä parempi, mitä varhaisemmassa vaiheessa se havaitaan ja hoidetaan (37).

Epiteelidysplasian malignisoitumisriski on yhteydessä tiettyihin tekijöihin. Vakavimmat riskitekijät ovat tupakointi ja alkoholinkäyttö; alkoholin ajatellaan vaikuttavan sairastumisriskiin hajoamistuotteensa asetaldehydin kautta (2). Muita riskitekijöitä ovat muutoksen suuri koko (yli 200 mm2) ja epähomogeenisuus (38).

Kirjallisuuskatsauksen ja asiantuntijakyselyn perusteella dysplasian seurantavälit vaihtelivat yleisimmin 3 ja 6 kuukauden välillä. Lyhimmillään seurantaväli oli 1 kk ja pisimmillään 12 kk (22, 25, 28). Joissakin tapauksissa seurantaväliä muutettiin tietyn ajanjakson jälkeen, jos muutos oli pysynyt rauhallisena (23).

Tutkimustulokset sen suhteen, vaikuttaako dysplasian vakavuusaste sen pahanlaatuistumiseen, ovat jossakin määrin ristiriitaisia (17, 34, 38–41). Kuten mainittu, Dostin ja työtoverien (2014) laajan tutkimuksen perusteella dysplasian vakavuusasteella ei ole vaikutusta malignisoitumiseen. Heidän tutkimusaineistossaan lievät dysplasiat pahanlaatuistuivat jopa useammin kuin vakavat, ja eniten malignisoitumista tapahtui keskivaikeissa dysplasioissa. Toisaalta Kaur (2014), Diajil (2013), Sperandio (2013) ja Spielmann (2010) työryhmineen ovat todenneet, että vakava dysplasia malignisoituu suuremmalla todennäköisyydellä kuin lievemmät muodot. Kyselyymme vastanneista asiantuntijoista professori Holmstrup Tanskasta oli sitä mieltä, että dysplasian vakavuusasteella ei ole yhteyttä muutoksen malignisoitumiseen. Täytyy kuitenkin muistaa, että dysplasian vakavuusasteluokitus ei ole yksiselitteinen tai objektiivinen, vaan kyseessä on patologin subjektiivinen arvio (7, 42). Patologien väliset erot luokituksissa näkyvät todennäköisesti etenkin rajatapauksissa. Ongelma on nyttemmin pyritty poistamaan muuttamalla asteikko kaksiportaiseksi siten, että muutokset luokitellaan joko matalan tai suuren riskin dysplasioiksi. WHO kuitenkin toteaa uudessa tuumoriluokituksessaan, että kaksiportaisen asteikon toimivuutta tulee vielä arvioida (16, 42).

Limakalvomuutoksesta – myös aiemmin dysplasiaksi todetusta muutoksesta tai muutosalueesta – tulee ottaa uusi koepala, jos sen kliininen näkymä muuttuu tai siihen tulee oireita, eikä tilanne palaudu ennalleen kahdessa viikossa. Hyvä keino toteuttaa limakalvomuutoksen seurantaa on ottaa muutoksesta valokuva ja tallentaa se potilastietojärjestelmään. Kuvassa olisi hyvä olla mukana mitta, esimerkiksi ientaskumittari, muutoksen koon arvioimisen helpottamiseksi. Valokuvien avulla muutoksen kliinistä näkymää voidaan seurannassa verrata aiempiin kliinisiin näkymiin, erityisesti jos kontrollin suorittava hammaslääkäri ei aina ole sama henkilö. Dysplasian seurantaa tulisi jatkaa potilaan koko eliniän ajan, vähintäänkin vuoden välein, sillä poistettu muutos voi uusiutua ja rauhalliseltakin vaikuttava dysplasia pahentua pitkänkin ajan kuluttua. Potilas tulee valjastaa seuraamaan tilannettaan myös itse ja ohjeistaa ottamaan tarvittaessa yhteys hammaslääkäriinsä hyvissä ajoin.

Johtopäätökset

Tässä työssä käytetyn aineiston perusteella suun limakalvon epiteelidysplasian seuranta toteutettiin 3–12 kuukauden välein. Kokoamamme materiaalin perusteella esitämme, että vakavaa dysplasiaa tulisi seurata keskimäärin 2–3 kuukauden välein, kohtalaista 4 kuukauden välein ja lievää 6 kuukauden välein. Useimpien tutkimusten perusteella dysplasian vakavuusasteella vaikuttaa olevan yhteys sen taipumukseen pahalaatuistua, joten vakavaa dysplasiaa tulee seurata tiheämmin kuin lievää. On kuitenkin muistettava, että myös lievä dysplasia voi malignisoitua. Suun epiteelidysplasioiden kaksiportainen jaottelu on tullut aiemman kolmiportaisen luokittelun rinnalle vuonna 2017, eikä sen käytöstä näin ollen vielä ole kattavaa tutkimustietoa. Seurantaväliä määritettäessä on dysplasian vakavuusasteen lisäksi arvioitava muita potilaan yksilöllisiä tekijöitä, kuten muutoksen kokoa ja kliinistä näkymää sekä tupakointia ja alkoholinkäyttöä.

The follow-up of oral epithelial dysplasia

Oral epithelial dysplasia collectively refers to an architectural and cellular change seen in precancerous conditions which increases the risk of squamous cell carcinoma. Surgical removal of the dysplastic epithelium does not significantly eliminate the risk of malignant transformation, but may reduce the risk. Therefore, oral dysplasias, whether excised or not, need to be followed-up regularly.

In this study, we used international and peer reviewed English literature from the years 1972–2015 and sent an enquiry to 14 international experts in oral medicine to collate information on follow-up protocols suitable for oral dysplasia.

The follow-up interval of oral dysplasia was mainly 3–12 months in the literature. It was determined on the basis of the clinical appearance of the lesion, possibly combined with the severity (grading) of the dysplasia (mild, moderate, severe). The experts determined the follow-up period on the basis of the risk factors of the patient and the clinical appearance of the lesion and dysplasia grading.

The severity of the dysplasia seems to have an impact on the risk of malignant transformation. The follow-up of severe dysplasia (if possible following excision) should be every 2–3 months, moderate every 4 months and mild every 6 months. Follow-up for an oral dysplasia patient should continue for the rest of their life. Individual risk factors should always be taken into account when determining the follow-up schedule and be appropriately intervened.

Kristina Jakobsson, HLL
Turun yliopisto
ada.jakobsson@gmail.com
Jaana Rautava, dos., EHL
Turun yliopisto / Turun yliopistollinen keskussairaala
Kirjoitus perustuu HLK Kristina Jakobssonin hammaslääketieteen lisensiaatin tutkintoon kuuluvien syventävien opintojen kirjalliseen työhön.
Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia, jotka voisivat vaikuttaa kirjoituksen sisältöön.

Kirjallisuutta

  1. Suomen syöpärekisteri.[https://syoparekisteri.fi/tilastot/tautitilastot/]. Haettu 22.10.2017.
  2. Suusyöpä. Käypä hoito -suositus. Suomalainen Lääkäriseura Duodecimin ja Suomen Hammaslääkäriseura Apollonian asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim; 2012. [http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/suositus?id=hoi07025]. Haettu 9.1.2012.
  3. Jaber MA, Porter SR, Gilthorpe MS, Bedi R, Scully C. Risk factors for oral epithelial dysplasia – the role of smoking and alcohol. Oral Oncol 1999; 35(2): 151–6.
  4. Mehanna HM, Rattay T, Smith J, McConkey CC. Treatment and follow-up of oral dysplasia – a systematic review and meta-analysis. Head Neck 2009; 31(12): 1600–9.
  5. Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D. (toim.). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics, Head and Neck Tumours. 3. painos. Lyon: IARC Press; 2005.
  6. Van der Waal I. Potentially malignant disorders of the oral and oropharyngeal mucosa; terminology, classification and present concepts of management. Oral Oncol 2009; 45(4–5): 317–23.
  7. Brennan M, Migliorati CA, Lockhart PB, Wray D, Al-Hashimi I, Axéll T. ym. Management of oral epithelial dysplasia: a review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007; 103 Suppl: S19.e1–12.
  8. Thomson PJ, McCaul JA, Ridout F, Hutchison IL. To treat… or not to treat? Clinicians’ views on the management of oral potentially malignant disorders. Br J Oral Maxillofac Surg 2015; 53(10): 1027–31.
  9. Villa A, Villa C, Abati S. Oral cancer and oral erythroplakia: an update and implication for clinicians. Aust Dent J 2011; 56(3): 253–6.
  10. Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J Oral Pathol Med 2007; 36(10): 575–80.
  11. Martins-Filho PR, Da Silva LC, Piva MR. The prevalence of actinic cheilitis in farmers in a semi-arid northeastern region of Brazil. Int J Dermatol 2011; 50(9): 1109–14.
  12. Casparis S, Borm JM, Tektas S, Kamarachev J, Locher MC, Damerau G. ym. Oral lichen planus (OLP), oral lichenoid lesions (OLL), oral dysplasia, and oral cancer: retrospective analysis of clinicopathological data from 2002–2011. J Oral Maxillofac Surg 2015; 19(2): 149–56.
  13. Bermejo-Fenoll A, Sánchez-Siles M, López-Jornet P, Camacho-Alonso F, Salazar-Sánchez N. A retrospective clinicopathological study of 550 patients with oral lichen planus in south-eastern Spain. J Oral Pathol Med 2010; 39(6): 491–6.
  14. Smetsers SE, Velleuer E, Dietrich R, Wu T, Brink A, Buijze M. ym. Noninvasive molecular screening for oral precancer in Fanconi anemia patients. Cancer Prev Res (Phila) 2015; 8(11): 1102–11.
  15. Wayli HA. Xeroderma pigmentosum and its dental implications. Eur J Dent 2015; 9(1): 145–8.
  16. El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ. (toim.). WHO Classification of Head and Neck Tumours. 4. painos. Lyon: IARC; 2017.
  17. Diajil A, Robinson CM, Sloan P, Thomson PJ. Clinical outcome following oral potentially malignant disorder treatment: A 100 patient cohort study. Int J Dent 2013; 2013: 809248. doi:10.1155/2013/809248.
  18. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer 1953; 6(5): 963–8.
  19. Mincer HH, Coleman SA, Hopkins KP. Observations on the clinical characteristics of oral lesions showing histologic epithelial dysplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1972; 33(3): 389–99.
  20. Lind PO. Malignant transformation in oral leukoplakia. Scand J Dent Res 1987; 95(6): 449–55.
  21. Hogewind WF, van der Kwast WA, van der Waal I. Oral leukoplakia, with emphasis on malignant transformation. A follow-up study of 46 patients. J Craniomaxillofac Surg 1989; 17(3): 128–33.
  22. Schepman KP, van der Meij EH, Smeele LE, van der Waal I. Malignant transformation of oral leukoplakia: a follow-up study of a hospital-based population of 166 patients with oral leukoplakia from the Netherlands. Oral Oncol 1998; 34(4): 270–5.
  23. Holmstrup P, Vedtofte P, Reibel J, Stoltze K. Long-term treatment outcome of oral premalignant lesions. Oral Oncol 2006; 42(5): 461–74.
  24. Arduino PG, Surace A, Carbone M, Elia A, Massolini G, Gandolfo S. ym. Outcome of oral dysplasia: a retrospective hospital-based study of 207 patients with a long follow-up. J Oral Pathol Med 2009; 38(6): 540–4.
  25. Hamadah O, Thomson PJ. Factors affecting carbon dioxide laser treatment for oral precancer: A patient cohort study. Lasers Surg Med 2009; 41(1): 17–25.
  26. Siebers TJ, Bergshoeff VE, Otte-Höller I, Kremer B, Speel EJ, van der Laak JA. ym. Chromosome instability predicts the progression of premalignant oral lesions. Oral Oncol 2013; 49(12): 1121–8.
  27. Brouns E, Baart J, Karagozoglu KH, Aartman I, Bloemena E, van der Waal I. Malignant transformation of oral leukoplakia in a well-defined cohort of 144 patients. Oral Dis 2014; 20(3): e19–24.
  28. Mogedas-Vegara A, Hueto-Madrid JA, Chimenos-Küstner E, Bescós-Atín C. The treatment of oral leukoplakia with the CO2 laser: A retrospective study of 65 patients. J Craniomaxillofac Surg 2015; 43(5): 677–81.
  29. Lee JJ, Hong WK, Hittelman WN, Mao L, Lotan R, Shin DM. ym. Predicting cancer development in oral leukoplakia: ten years of translational research. Clin Cancer Res 2000; 6(5): 1702–10.
  30. Warnakulasuriya S, Kovacevic T, Madden P, Coupland VH, Sperandio M, Odell E. ym. Factors predicting malignant transformation in oral potentially malignant disorders among patients accrued over a 10-year period in South East England. J Oral Pathol Med 2011; 40(9): 677–83.
  31. Lumerman H, Freedman P, Kerpel S. Oral epithelial dysplasia and the development of invasive squamous cell carcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1995; 79(3): 321–9.
  32. Hsue SS, Wang WC, Chen CH, Lin CC, Chen YK, Lin LM. Malignant transformation in 1458 patients with potentially malignant oral mucosal disorders: a follow-up study based in a Taiwanese hospital. J Oral Pathol Med 2007; 36(1): 25–9.
  33. Ho MW, Field EA, Field JK, Risk JM, Rajlawat BP, Rogers SN. ym. Outcomes of oral squamous cell carcinoma arising from oral epithelial dysplasia: rationale for monitoring premalignant oral lesions in a multidisciplinary clinic. Br J Oral Maxillofac Surg 2013; 51(7): 594–9.
  34. Dost F, Lê Cao K, Ford PJ, Ades C, Farah CS. Malignant transformation of oral epithelial dysplasia: a real-world evaluation of histopathologic grading. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2014; 117(3): 343–52.
  35. Del Corso G, Gissi DB, Tarsitano A, Costabile E, Marchetti C, Montebugnoli L. ym. Laser evaporation versus laser excision of oral leukoplakia: A retrospective study with long-term follow-up. J Craniomaxillofac Surg 2015; 43(6): 763–8.
  36. Shah JP. Patterns of cervical lymph node metastasis from squamous carcinomas of the upper aerodigestive tract. Am J Surg 1990; 160(4): 405–9.
  37. Gómez I, Seoane J, Varela-Centelles P, Diz P, Takkouche B. Is diagnostic delay related to advanced-stage oral cancer? A meta-analysis. Eur J Oral Sci 2009; 117(5): 541–6.
  38. Ho MW, Risk JM, Woolgar JA, Field EA, Field JK, Steele JC. ym. The clinical determinants of malignant transformation in oral epithelial dysplasia. Oral Oncol 2012; 48(10): 969–76.
  39. Kaur J, Matta A, Kak I, Srivastava G, Assi J, Leong I. ym. S100A7 overexpression is a predictive marker for high risk of malignant transformation in oral dysplasia. Int J Cancer 2014; 134(6): 1379–88.
  40. Spielmann PM, Palmer T, McClymont L. 15-year review of laryngeal and oral dysplasias and progression to invasive carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010; 267(3): 423–7.
  41. Sperandio M, Brown AL, Lock C, Morgan PR, Coupland VH, Madden PB. ym. Predictive value of dysplasia grading and DNA ploidy in malignant transformation of oral potentially malignant disorders. Cancer Prev Res (Phila) 2013; 6(8): 822–31.
  42. Kujan O, Oliver RJ, Khattab A, Roberts SA, Thakker N, Sloan P. Evaluation of a new binary system of grading oral epithelial dysplasia for prediction of malignant transformation. Oral Oncol 2006; 42(10): 987–93.