Histamiinin H4-reseptorin lääkehoidosta apua puna- jäkälään ja kielisyöpään?

Histamine H4 Receptor: A Potential Novel Therapeutic Target in Oral Lichen Planus and Oral Tongue Cancer

Vastaväittäjä

Elin Hadler-Olsen, associate professor

The Arctic University of Norway, Tromssa, Norja

Kustos

Kari K. Eklund, professori

Helsingin yliopisto / HUS

Esitarkastajat

Päivi Mäntylä, professori

Itä-Suomen yliopisto

Alan Roger Santos-Silva, associate professor

University of Campinas, São Paulo, Brasilia

Ohjaajat

Kari K. Eklund, professori

Helsingin yliopisto / HUS

Jaana Hagström, dosentti

Helsingin yliopisto / HUS

Verkkojulkaisun osoite: https://helda.helsinki.fi/handle/10138/300110

Punajäkälä on tavallinen suun limakalvolla esiintyvä tulehdustauti, joka johtuu elimistön immuunijärjestelmän häiriöstä. Perinteiset antihistamiinit ovat osoittautuneet tehottomiksi punajäkälän hoidossa, mutta histamiini 4-reseptorin (H4R) löytyminen on avannut uusia tutkimusmahdollisuuksia aiheeseen liittyen.

Tämän väitöstyön hypoteesina oli, että H4R saattaisi vaikuttaa sekä punajäkälän että kielisyövän syntymiseen. Työn ensimmäisessä vaiheessa osoitimme, että terveen suun limakalvon epiteelisolut ilmensivät H4-reseptoria voimakkaammin kuin punajäkälän vaurioittamien kudosnäytteiden solut. Viimeksi mainituista näytteistä löysimme sen sijaan suuria määriä histamiinin tuottamiseen ja kuljettamiseen liittyviä molekyylejä ja vain vähän histamiinia hajottavaa entsyymiä. Tässä yhteydessä pystyimme osoittamaan, että limakalvon keratinosyytit toimivat histamiinia tuottavina soluina. Lipopolysakkaridit (LPS) kiihdyttivät histamiinin vapautumista keratinosyyteistä, ja korkeat histamiinipitoisuudet heikensivät epiteelisolujen kiinnittymisrakenteiden toimintaa.

Tutkimuksen seuraavassa vaiheessa havaitsimme, että Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) yhdistyivät olennaisella tavalla punajäkälän taudinkuvaan, sillä näiden reseptorien esiintyminen oli korostunut punajäkälälle altistuneella limakalvolla. Pystyimme myös osoittamaan, että LPS ja syöttösolujen tulehdusvälittäjät säätelivät useita epiteelisolujen syöpägeenejä H4R:n osallistuessa solujen apoptoosin säätelyyn. Tämän lisäksi LPS ja histamiini vaikuttivat defensiinien ilmentymiseen limakalvon pintasolukossa. Epiteelisolut pystyivät siis tuottamaan ja hajottamaan histamiinia, joka suurina pitoisuuksina laski histamiini 4 -reseptorin ilmentymistä ja lisäsi bakteerirakenteiden esiintymistä suun punajäkälän vaivaamassa limakalvossa.

Tutkimuksemme tulokset viittaavat siihen, että vaikuttamalla H4R:n toimintaan voitaisiin tehostaa punajäkälän ja suusyövän hoitoa. Tarkentavat jatkotutkimukset aiheesta ovat näin ollen perusteltuja.

Väitöstutkimus tehtiin Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa, Suu- ja leukasairauksien osastolla.