Suomen Hammaslääkärilehti

Antibiootit – perusfarmakologiaa

Suomen Hammaslääkärilehti
2019;9(26):34-39
Jørgen Engberg, Tove Larsen ja Charlotta Edlund

Hammaslääkärit määräävät merkittävän osan humaanilääketieteen piirissä käytettävistä antibiooteista. Tässä artikkelissa valaistaan hammashoidon kannalta keskeisten antibioottien perusvaikutusmekanismeja. Artikkelissa myös käydään läpi tämänhetkistä tietämystä antibioottihoidon seurauksista – välittömistä sivuvaikutuksista aina pitkäaikaisiin, resistenssin kehittymiseen liittyviin ongelmiin – sekä kuvataan bakteerien resistenssimekanismeja yksittäisille antibiooteille. Antibioottien käytöllä on suora yhteys resistenssin kehittymiseen ja resistenttien bakteerien valikoitumiseen. Antibiootteja on siksi käytettävä harkiten, eli suuontelossa olevan infektion potilaalle aiheuttamaa riskiä ja lääkkeen oletettavaa kliinistä vaikutusta on aina punnittava suhteessa pahenevaan antibioottiresistenssiongelmaan. Tällaisen harkinnan tarve on useissa pohjoismaisissa kliinisissä hammashoidon ohjeistuksissa aiheuttanut sen, että monilla aloilla suositellaan nykyään rajoitetumpaa antibioottien käyttöä kuin aiemmin.

Kliininen merkitys

  • Antibiootteja on käytettävä harkiten.
  • Suuontelossa esiintyvien resistenttien bakteerien ja antibioottien käytön välillä on osoitettu olevan yhteys.
  • Resistenssikehitystä tapahtuu riippumatta siitä, käytetäänkö antibiootteja hammashoidossa hoidollisessa vai profylaktisessa tarkoituksessa.
  • V-penisilliinin antibakteerinen kirjo on suppea, ja se tehoaa hyvin suuontelon tavalliseen aerobiseen ja fakultatiivisesti anaerobiseen bakteeriflooraan sekä suurimpaan osaan anaerobisista bakteereista.
  • V-penisilliini on yleensä hyvin siedetty.
  • Metronidatsolia on aiheellista käyttää V-penisilliinin lisäksi, mikäli V-penisilliini ei yksinään tehoa. Jos infektio on vakava ja sen leviämisen riski on suuri, metronidatsolia on syytä käyttää yhdessä V-penisilliinin kanssa ensisijaisena antibioottihoitona.
  • Klindamysiinillä on merkittävä vaikutus niin suun kuin suoliston bakteeriflooraan, ja sen käyttö on aiheellista vain potilailla, jotka ovat allergisia penisilliinille1.
  1. 1 Tämä on klindamysiinin käyttösuositus Ruotsissa, Norjassa ja Tanskassa. Suomalainen Käypä hoito -suositus hammaslääketieteellisistä äkillisistä infektioista ja mikrobilääkkeistä ohjeistaa käyttämään klindamysiiniä ainoastaan, jos potilaalla on todettu anafylaktinen reaktio penisilliinille. Muissa penisilliiniallergiatapauksissa suositellaan käyttöaiheesta riippuen joko kefaleksiinia yksinään tai kefaleksiinin ja metronidatsolin yhdistelmää. Aiheesta lisää Käypä hoidon sivuilla: https://www.kaypahoito.fi/hoi50090.

Pohjoismaissa hammaslääkärit määräävät noin 5–7 % perusterveydenhuollossa käytettävistä antibiooteista. Tanskan lääkeainerekisterin luvut vuosilta 2005–2014 osoittavat, että sellaisten henkilöiden määrä, joille määrättiin antibiootteja hammaslääkärin tekemän hoidon yhteydessä, kasvoi 24 %:lla tarkastellun ajanjakson aikana. Vasta vuosina 2015–2016 antibioottien kulutus alkoi hidastua. Samasta rekisteristä peräisin olevat luvut paljastavat myös, että hammaslääkärien tekemissä lääkemääräyksissä amoksisilliinin – joka on laajakirjoinen antibiootti – käyttömäärä kasvoi vuosien 1995 ja 2014 välillä lähes kymmenkertaiseksi. Vastaavat norjalaisesta lääkemääräysrekisteristä saadut luvut osoittavat, että hammaslääkärien kirjoittamien antibioottireseptien määrä kasvoi vuoteen 2010 saakka; tämän jälkeen seurasi tasaantuminen ja viimeisimpänä reseptien määrän lasku vuonna 2016. Myös Ruotsissa on havaittu antibioottien käytön vähentyneen viime vuosien aikana. Norjassa ja Ruotsissa amoksisilliinin käyttömäärät ovat viime vuosina pudonneet (1–3).

Antibioottien käyttö voi aiheuttaa resistenssin kehittymisen – sekä niissä bakteereissa, joihin antibioottihoito kohdistetaan, että normaalifloorassa. Suuontelossa olevaan tulehdukseen suunnattu antibioottihoito voi siis johtaa resistenssin kehittymiseen suolistofloorassa ja päinvastoin. Lukuisissa eri maissa tehdyissä tutkimuksissa on dokumentoitu suun bakteerien resistenssiä penisilliineille – mukaan lukien amoksisilliini – sekä makrolideille, klindamysiinille ja tetrasykliineille. Sen sijaan resistenssiä metronidatsolille esiintyy huomattavasti vähemmän. Resistenssiä on löydetty muun muassa bakteereista, jotka kuuluvat sukuihin Streptococcus, Peptostreptococcus, Actinomyces, Lactobacillus, Capnocytophaga, Veillonella, Fusobacterium ja Porphyromonas. Melko usein resistenssiä havaitaan myös Prevotella-suvun bakteereissa. Edellä mainittuihin sukuihin kuuluvia bakteereita pystytään usein eristämään suun infektioista (1).

Tutkimukset ovat osoittaneet, että suun infektioista eristettyjen resistenttien bakteerien osuus on merkittävästi noussut viime vuosina niissä maissa, joissa antibiootteja käytetään runsaasti (4, 5). On myös todettu, että resistenttejä bakteereja esiintyy subgingivaalisessa plakissa keskivertoa enemmän sellaisilla henkilöillä, jotka ovat käyttäneet antibiootteja edeltävinä vuosina (6). Resistenssin kehittyminen antibioottien hoidollisen käytön seurauksena on tunnettu ja hyväksytty tosiasia. Monissa tutkimuksissa on lisäksi osoitettu, että suoliston normaali mikrobiomi muuttuu, kun infektiota hoidetaan muutaman päivän ajan amoksisilliinilla tai amoksisilliini-klavulaanihapolla (7–9).

Sen sijaan sitä, kehittyykö suun mikrobiomissa resistenssiä antibioottien lyhytaikaisen profylaktisen käytön seurauksena, on tutkittu vähemmän. Israelissa tehdyssä tutkimuksessa annettiin profylaktisesti yksi penisilliiniannos 29 potilaalle, joilla oli tulehduksellisen endokardiitin riski. Tämä aiheutti bakteerien valikoitumista, ja resistenttien streptokokkien osuus suuontelossa lisääntyi. Potilaiden suussa ei ollut resistenttejä streptokokkeja ennen antibioottiprofylaksin annostelua. Kuitenkin jo 6 tunnin kuluttua profylaksin annosta ensimmäiset resistentit streptokokit voitiin eristää, ja niitä pystyttiin löytämään potilailta vielä 9 päivän kuluttua (10). Monet tutkimukset ovat myös osoittaneet, että penisilliiniresistenttejä suun streptokokkeja kehittyy toistetussa profylaksissa, kun käytetään fenoksimetyylipenisilliiniä (V-penisilliiniä) tai amoksisilliinia (1, 11, 12).

Suuontelon streptokokkien alentunut antibioottiherkkyys ja resistenssi ovat huolestuttavia monesta syystä. Alentunut herkkyys ja resistenssi merkitsevät sitä, että totutut hoidot eivät enää tehoa, ja infektioiden hoidossa joudutaan turvautumaan entistä laajakirjoisempiin antibiootteihin tai yhdistelmähoitoihin. Näihin lääkkeisiin liittyy usein enemmän ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Esimerkiksi tulehduksellisen endokardiitin hoidossa bentsyylipenisilliini (G-penisilliini) voidaan joutua vaihtamaan suonensisäisesti annosteltavaan ampisilliiniin ja yhdistelmähoitoon aminoglykosideilla ja/tai vankomysiinillä, jotka ovat munuaistoksisia lääkkeitä. Lisäksi tanskalaisessa tutkimuksessa, samoin kuin aiemmin mainituissa tutkimuksissa, on osoitettu, että suun streptokokit – erityisesti S. mitis ja S. oralis – muodostavat beetalaktaamiresistenssigeenien reservoaarin, josta nämä resistenssigeenit voivat edelleen siirtyä Streptococcus pneumoniaeen (pneumokokki). (11, 13). Tanskassa noin 5,5 % pneumokokeista on penisilliiniresistenttejä tai niiden penisilliiniherkkyys on alentunut, kun taas esim. Espanjassa ja Romaniassa, joissa antibiootteja käytetään paljon enemmän, vastaavat osuudet ovat 28 % ja 47 % (14, 15). On todettu, että samanlaista resistenssigeenien vaihtoa tapahtuu monien muidenkin suun bakteerien välillä. Suun floora voi siten toimia resistenssigeenien varastona muille, myös patogeenisille, bakteereille (16, 17). Vielä yksi merkittävä antibioottien käyttöön liittyvä riski on Clostridium difficile -infektio (CDI), jonka vakavin muoto on pseudomembranoottinen enterokoliitti.

istä hammaslääkärin onkin punnittava suuinfektion potilaalle aiheuttamaa riskiä ja antibioottihoidon odotettua kliinistä vaikutusta suhteessa pahenevaan antibioottiresistenssiongelmaan. Tanskan tuore kansallinen antibioottien käyttöä koskeva kliininen ohjeistus suositteleekin – ruotsalaisten ja norjalaisten suositusten tapaan –, että antibiootteja ei tule käyttää rutiininomaisesti hoidettaessa hammasperäisistä paiseista kärsiviä potilaita. Hammasperäisten paiseiden hoidossa on kuitenkin syytä käyttää antibiootteja silloin, kun paise on laaja-alainen, potilaalla on infektiosta johtuvia yleisoireita – esim. kuumetta – tai kun havaitaan merkkejä paiseen leviämisestä. Tällaisissa tapauksissa suositellaan kapeakirjoista V-penisilliiniä, tarvittaessa yhdessä metronidatsolin kanssa (1, 18–20). Antibioottien määrääminen ei saa koskaan korvata oikeaa diagnostiikkaa, tarkoituksenmukaista ja tehokasta antiseptista hoitoa eikä välttämätöntä kirurgista paikallishoitoa.

Systeeminen antibioottihoito

Antibiootin aktiivisuus in vitro määritellään pienimpänä antibiootin pitoisuutena, joka laboratorio-olosuhteissa näkyvästi estää tietyn bakteeripopulaation kasvun (pienin estävä pitoisuus, MIC). Antibiootin teho in vivo eli kliininen teho taas riippuu mm. siitä, ylittääkö antibiootin pitoisuus tulehduspaikassa infektion aiheuttaneen bakteerin MIC-arvon. Tähän voivat vaikuttaa monet tekijät: fyysikaalis-kemialliset olosuhteet sekä antibiootin lipofiilisyys, sitoutuminen proteiineihin, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka (taulukko «»1). Jos bakteerin kasvuolosuhteet muuttuvat – esimerkiksi niin, että se pääsee kasvamaan biofilmissä vaikkapa hampaan pinnalla –, MIC voi kasvaa moninkertaiseksi (21). Eri luokkiin kuuluvat antibiootit tarvitsevat erilaisia farmakokineettisiä ominaisuuksia kyetäkseen eliminoimaan bakteerit optimaalisella tavalla. Tärkeimmät parametrit ovat se aika, jonka antibiootin pitoisuus seerumissa on korkeampi kuin bakteerien MIC-taso (T > MIC), seerumipitoisuuden käyrän alle jäävä alue (AUC/MIC) ja lääkkeen enimmäispitoisuus seerumissa (Cmax/MIC). Yleisimmät hammaslääketieteessä käytetyt antibioottivalmisteet voidaan jakaa vaikutusmekanisminsa perusteella kolmeen ryhmään: soluseinämän synteesin estäjiin, DNA-synteesin estäjiin ja proteiinisynteesin estäjiin (taulukko «»1).

Penisilliinit

V-penisilliini on hammashoidossa ensisijainen lääke useimpiin antibioottihoitoa vaativiin infektioihin. Amoksisilliinia taas pidetään yksimielisesti parhaana vaihtoehtona tilanteissa, joissa tarvitaan kerta-annosprofylaksia ennen toimenpidettä. Lisäksi amoksisilliinia käytetään tietyissä tilanteissa paikallisen, aggressiivisen marginaalisen parodontiitin hoidossa. Penisilliinit, kuten V-penisilliini, amoksisilliini ja amoksisilliini-klavulaanihappo, sisältävät kaikki neliosaisen beetalaktaamirenkaan ja kuuluvat siten beetalaktaamien antibioottiryhmään. Beetalaktaamit sitoutuvat bakteerien soluseinän transpeptidaasientsyymeihin ja estävät peptidoglykaanikerrosten ristisidoksen, jolloin soluseinä muuttuu hauraaksi ja bakteeri tuhoutuu. Beetalaktaamit vaikuttavat siis bakterisidisesti. Kaikki antibiootille herkät bakteerit eivät kuitenkaan tuhoudu. Beetalaktaamit eivät vaikuta esim. bakteereihin, jotka eivät ole kasvuvaiheessa vaan lepotilassa tai horrosvaiheessa. Tällaisia ns. persistoivia bakteereita voidaan tavata esim. biofilmissä. Beetalaktaamiantibiootit ovat maksimaalisen bakterisidisiä, kun niiden pitoisuus on 2–4-kertainen MIC-arvoon verrattuna. Pitoisuuden lisääntyminen tästä ei merkittävästi paranna niiden tehoa. Bakterisidinen vaikutus onkin enemmän aikariippuvainen kuin pitoisuusriippuvainen, ja beetalaktaamien ollessa kyseessä T > MIC-arvo korreloi parhaiten tehon kanssa. Vaarattomampien infektioiden osalta on osoitettu, että paraneminen tapahtuu tehokkaasti, kun antibiootin sitoutumaton osuus ylittää MIC-arvon vähintään puolet lääkehoidon ajasta eli T > MIC on yli 50 % (22). Penisilliinien puoliintumisaika on lyhyt, V-penisilliinillä jopa vain noin puoli tuntia, minkä vuoksi suositellaan, että lääkkeen annosteluvälit pidetään lyhyinä. V-penisilliinin antibakteerinen kirjo on kapea, ja se tehoaa hyvin suuontelon tavalliseen aerobiseen ja fakultatiivisesti anaerobiseen bakteeriflooraan sekä suurimpaan osaan anaerobisista bakteereista. Amoksisilliinin kirjo on laajempi, ja se kattaa myös monet gramnegatiiviset, anaerobiset suun bakteerit, minkä lisäksi se tehoaa tiettyihin gramnegatiivisiin suolistobakteereihin. Kun amoksisilliini yhdistetään entsyymi-inhibiittori klavulaanihapon kanssa, laajenee lääkkeen kirjo entisestään, mille on hammashoidossa hyvin harvoin tarvetta. Penisilliinit ovat yleensä hyvin siedettyjä; yleisin sivuvaikutus on ripuli, jota esiintyy noin 5 %:lla potilaista. Anafylaktisten reaktioiden riski on otettava huomioon hoidettaessa potilaita, joilla on tyypin 1 penisilliiniallergia.

Metronidatsoli

Metronidatsoli tehoaa ainoastaan anaerobisiin bakteereihin, ja sitä voidaan käyttää täydentämään V-penisilliiniä silloin, kun V-penisilliinillä yksinään ei saada riittävää hoitovastetta. Vakavissa infektioissa, joissa on leviämisen riski, voidaan metronidatsolin ja V-penisilliinin yhdistelmää käyttää ensisijaisena vaihtoehtona. Metronidatsoli lävistää solukalvon ja tunkeutuu mikro-organismien sisään. Mikro-organismeissa, joiden aineenvaihdunta on obligatorisesti anaerobinen, lääke muuntuu aktiivisiksi metaboliiteiksi, jotka sitoutuvat DNA:han ja aiheuttavat DNA-säikeiden katkeamisen. Vastaavaa muuntautumista ei voi tapahtua sellaisissa soluissa, joiden aineenvaihdunta on aerobinen tai fakultatiivisesti anaerobinen, ja siksi metronidatsolilla ei ole vaikutusta näihin soluihin. Metronidatsoli on bakterisidinen, ja sillä on postantibioottinen vaikutus2. Teho korreloi parhaiten Cmax/MIC-arvon tai AUC/MIC-arvon kanssa (23). Yleisimmät sivuvaikutukset ovat suun limakalvotulehdus ja metallin maku, ja niitä esiintyy 5–10 %:lla potilaista.

2 Postantibioottinen vaikutus tarkoittaa, että lääke vaikuttaa bakteereihin vielä usean tunnin ajan sen jälkeen, kun sen pitoisuus veressä on pienentynyt alle MIC-arvon.

Klindamysiini ja makrolidit

Perushammashoidossa klindamysiinia tulee käyttää vain potilailla, joilla on todettu penisilliiniallergia1. Klindamysiini ja makrolidit sitoutuvat palautuvasti bakteerien ribosomien 50S-alayksikköön ja estävät transpeptidaation, jolloin proteiinisynteesi estyy. Palautuvan sidoksen ansiosta makrolidien ja klindamysiinin vaikutus on bakteriostaattinen, eli ne estävät ainoastaan bakteerien kasvun. Klindamysiinin antibakteerinen vaikutus riippuu pääasiallisesti ajasta, jonka aktiivisen aineen pitoisuus ylittää infektion aiheuttaneen mikro-organismin MIC-arvon (T > MIC). Klindamysiini tehoaa hyvin grampositiivisiin kokkeihin ja anaerobisiin bakteereihin. Noin 8 %:lla potilaista esiintyy gastrointestinaalisia sivuvaikutuksia, lähinnä ripulia, pahoinvointia ja oksentelua. Klindamysiinihoitoon liittyy kohonnut Clostridium difficile -infektion (CDI) riski. CDI voi pahimmillaan kehittyä hengenvaaralliseksi pseudomembranoottiseksi enterokoliitiksi.

Resistenssin kehittyminen

Hammashoidon merkityksestä kasvavassa resistenssiongelmassa on vain vähän tietoa, koska aiheesta ei juuri ole tutkimuksia. Mutta koska antibioottien käytön ja resistenssin kehittymisen välinen yhteys on erittäin hyvin dokumentoitu, on perusteltua päätellä, että antibioottien määrääminen hammashoidossa vaikuttaa resistenssikehitykseen samalla tavoin kuin kaikki muukin antibioottien käyttö.

Resistenssiä kehittyy melkein kaikissa bakteerilajeissa lähes kaikille tunnetuille antibiooteille. Antibioottien käyttö ja resistenssin kehittyminen liittyvät läheisesti yhteen. Antibiootti leviää verenkierron mukana kaikkiin kehon osiin, mukaan lukien erilaisiin eritteisiin, kuten hikeen, kyynelnesteeseen, rintamaitoon ja suolinesteeseen. Ihon ja limakalvojen herkkien bakteerien kasvu estyy tai ne häviävät, ja niiden paikan valtaavat sellaiset bakteerilajit tai muut mikro-organismit – esimerkiksi sienilajit –, jotka ovat joko luontaisesti resistenttejä tai jotka ovat hankkineet resistenssin kyseiselle antibiootille. Tätä kutsutaan valikoitumiseksi. Resistenssin kehittyminen taudinaiheuttajabakteereissa hammashoidon aikana on kuitenkin suhteellisen harvinaista, koska hoidon tavoitteena on nimenomaan tuhota nämä bakteerit, ennen kuin resistenssiä ehtii syntyä. Tietyillä antibiooteilla on erityisen hyvä kyky aiheuttaa resistenssiä, ja tietyistä bakteerilajeista tulee helpommin resistenttejä kuin muista.

Kun antibioottien käyttö lopetetaan, bakteerifloora voi palautua entiselleen, jos herkkiä bakteereita on edelleen läsnä – tai niitä tuodaan paikalle. Bakteeri heikentyy usein jossain määrin, kun se ylläpitää resistenssiominaisuutta yhden tai useamman resistenssigeenin muodossa ja esimerkiksi tuottaa sellaisia entsyymejä, joilla ei ole bakteerissa mitään luonnollista tehtävää. Silti lyhyen, hammashoidossa käytettävillä antibiooteilla tehdyn hoidon vaikutusten on osoitettu voivan kestää pitkään, jopa useita vuosia (24, 25).

Pohjoismaiden kaltaisessa ympäristössä, jossa antibioottien käyttö on suhteellisen vähäistä, riittää runsaasti antibiooteille herkkiä bakteereita valtaamaan tilaa resistenteiltä bakteereilta hoidon jälkeen. Monissa Etelä-Euroopan maissa, kuten esimerkiksi Espanjassa, Italiassa ja Kreikassa, joissa antibiootteja käytetään huomattavasti enemmän kuin Pohjoismaissa, on herkkien bakteerien esiintymistiheys pieni, ja "normaalifloora" sisältää enimmäkseen resistenttejä bakteereita. Jos bakteerifloorassa pidetään jatkuvasti yllä suurta valikoitumispainetta toistuvalla antibioottien käytöllä ja jo flooran osaksi asettuneilla resistenteillä bakteereilla, jotka pystyvät siirtämään resistenssiominaisuuksiaan, antibiooteille herkillä bakteereilla ei ole juurikaan mahdollisuuksia pysyä herkkinä. Sen, että Pohjoismaissa käytetään antibiootteja suhteellisen vähän ja että tavallisimmin turvaudutaan kapeakirjoisiin lääkkeisiin – ensisijaisesti V-penisilliiniin –, katsotaan vaikuttaneen oleellisesti siihen, että Pohjoismaissa resistenssitaso on suhteellisen alhainen. Kuitenkin vakavasti otettavat resistentit bakteerit ja resistenssiominaisuudet, kuten MRSA (metisilliiniresistentti Staphylococus aureus) ja ESBL (extended spectrum beta lactamase), yleistyvät myös täällä Pohjoismaissa. Tämä osoittaa selkeästi, miten tärkeää on käyttää antibiootteja vastuullisesti ja noudattaa johdonmukaisesti infektioiden torjuntaan tähtääviä hygieniarutiineja, jotta tulevaisuuden resistenssikehitystä voidaan jarruttaa (3, 14, 15).

Kun resistenssigeenejä esiintyy siirtyvissä DNA:n elementeissä, kuten plasmideissa tai transposoneissa, resistenssi siirtyy helposti bakteerilajilta toiselle. Tätä tapahtuu erityisesti niissä kehonosissa, joissa esiintyy monia bakteerilajeja yhdessä – kuten iholla, limakalvoilla tai suolistossa. On osoitettu, että elintarvikkeissa olevat resistentit bakteerit, esim. Escherichia colin tai Enterococcus faeciumin resistentit kannat, kulkeutuvat helposti mahalaukun läpi suolistoon ja siirtävät resistenssinsä suolistobakteereille. Sen vuoksi bakteerien resistenssitilanne maatalouden tuotantoeläimissä – toisin sanoen antibioottien käyttö maataloudessa – on tärkeä asia ihmisten kannalta.

Monet plasmidit sisältävät resistenssigeenejä useille eri antibiooteille. Tällaisen plasmidin saaneet bakteerit ovat moniresistenttejä, eli ne ovat samanaikaisesti vastustuskykyisiä useille eri antibiooteille. Niin kutsutussa yhteisvalikoitumisessa nämä bakteerit valikoituvat käytettäessä mitä tahansa niistä antibiooteista, joille ne ovat resistenttejä. Moniresistenttien bakteerien – esimerkiksi ESBL-ominaisuuden omaavan E. colin, joka hajottaa useimpia beetalaktaamiantibiootteja, tai pelätyimpien karbapenemaaseja tuottavien bakteerien – leviäminen on estettävä, koska niiden aiheuttamiin infektioihin ei välttämättä ole lainkaan hoitovaihtoehtoja.

Beetalaktaamiantibiootteihin liittyvät resistenssimekanismit

Bakteereilla on kolme resistenssimekanismia beetalaktaamiantibiooteille:

  1. Entsymaattinen beetalaktaamirenkaan hajottaminen (beetalaktamaasi). Nykyään tunnetaan jo yli 300 erilaista beetalaktamaasia, ja uusia muodostuu samaan tahtiin, kun uusia beetalaktaamiantibiootteja otetaan käyttöön. Näiden entsyymien geenit voivat sijaita kromosomeissa tai plasmideissa, ja bakteeri voi kantaa samanaikaisesti useampien entsyymien geenejä.
  2. Muutos penisilliiniä sitovien proteiinien (PBP) rakenteessa. Tämä mekanismi on tärkein syy pneumokokkien, enterokokkien, metisilliiniresistentin S. aureuksen (MRSA) ja jossain määrin myös Haemophilus influenzaen beetalaktaamiresistenssiin.
  3. Solukalvon effluksipumppujen tai muiden kuljetusmekanismien toiminnan muuttuminen. Erityisesti Pseudomonas aeruginosalle on tavanomaista kuljetusmekanismien muutos, jolla on vaikutusta beetalaktaamiantibioottien tehoon. Muutos voi olla sellainen, että bakteeri on resistentti lähes kaikille antibioottiryhmille.

Klindamysiiniin ja makrolideihin liittyvät resistenssimekanismit

Makrolidiresistenssi voi syntyä kolmella tavalla:

  1. Indusoituvat ja konstitutiiviset metylaasit. Koska klindamysiini ja makrolidit kiinnittyvät samoihin kohtiin bakteerin ribosomin 50S-alayksikössä, myös bakteerien resistenssimekanismit niitä vastaan ovat yhteiset. Nämä ns. indusoituvat metylaasit muuttavat rRNA:n tärkeitä adeniini-sivuketjuja. Konstitutiiviset metylaasit antavat bakteereille tehokkaan resistenssin sekä makrolideja että klindamysiinia vastaan.
  2. rRNA-geenien mutaatiot, jotka aiheuttavat muutoksia makrolidien sitoutumisessa ribosomin 50S-alayksikköön. Näitä mutaatioita saattaa syntyä antibioottihoidon aikana. Tämä kromosomaalinen mekanismi ei voi siirtyä bakteerien välillä.
  3. Effluksipumput, jotka pumppaavat makrolidin ulos solusta, ennen kuin se ehtii vaikuttaa rRNA:han. Geeni voi sijaita siirtyvissä geenielementeissä ja siirtyä helposti toisiin bakteereihin.

Eri makrolidien välillä vallitsee täydellinen ristiresistenssi. Tanskassa Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae ja Staphylococcus aureus ovat suhteellisen harvoin (< 7 %) resistenttejä makrolideille (14). Makrolidiresistenteillä S. pyogenes -kannoilla on Tanskassa havaittu esiintyvän kaikkia yllä mainittuja resistenssimekanismeja.

S. pneumoniaen makrolidiresistenssi esiintyy usein yhdessä penisilliiniresistenssin kanssa. On olemassa useita esimerkkejä siitä, että makrolidien käytön lisääntyminen aiheuttaa nopeasti resistenssin lisääntymisen S. pyogeneksessä, kun taas käytön väheneminen johtaa resistenssin vähenemiseen (27).

Johtopäätökset

Antibiootit ovat erittäin hyödyllisiä lääkkeitä. Niillä voidaan pelastaa henkiä ja ne mahdollistavat lääketieteellisiä hoitoja, joita me pidämme nykyaikana itsestään selvinä. Kasvavan resistenssikehityksen vuoksi emme kuitenkaan tulevaisuudessa voi odottaa, että tehokasta antibioottihoitoa on aina saatavilla. Kaiken antibioottienkäytön ja antibioottiresistenssin välillä on osoitettu olevan yhteys. Näin ollen antibiootteja on käytettävä ainoastaan silloin, kun niille on selvä indikaatio. Tämä koskee myös hammashoitoa, jonka piirissä määrätään Pohjoismaissa merkittävä osa antibiooteista. On syytä korostaa, että valtaosassa hammaslääketieteellisistä hoidoista antibiootteja ei tarvita, vaan hoito voidaan tehdä perinteisillä hammashoidon menetelmillä. Virheellisesti valittuja tai tarpeettomia antibioottihoitoja tulee välttää, koska ne lisäävät sivuvaikutusten riskiä ja kasvattavat resistenttien bakteerien määrää, mikä voi myöhemmin vaarantaa infektioiden hoidon. Kun antibioottia tarvitaan, on valittava mahdollisimman kapeakirjoinen valmiste, johon liittyy mahdollisimman pieni sivuvaikutusten ja normaalin mikrobiston häiriintymisen riski. Suuinfektioiden antibioottihoitoon suositellaan ensisijaisesti V-penisilliiniä, jota voidaan täydentää metronidatsolilla, mikäli hoito ei tehoa tai on olemassa infektion leviämisen riski. Niille potilaille, joilla on penisilliiniallergia, käytetään klindamysiiniä1. Amoksisilliinin käyttö on harvoin hammashoidossa aiheellista; yleisesti ollaan sitä mieltä, että amoksisilliini on paras lääke kerta-annosprofylaksiksi ennen toimenpidettä.

Antibiotics – basic pharmacology

Dentists are responsible for a considerable part of the human use of antibiotics. This article describes the mode of action of antibiotics relevant to dental treatment. Further, the present knowledge on the consequences of antibiotic treatment is provided – from immediate side effects to the long lasting emergence of antibiotic resistance. The mechanisms of resistance for individual antibiotics are presented. There is a direct correlation between the use of antibiotics and the development of resistance and the selection of resistant bacteria. Therefore, the use of antibiotics should always be thoroughly considered whilst taking into account the expected clinical effect and the risk associated with an oral infection as opposed to the increasing problem of bacteria becoming resistant to antibiotics. This consideration has led to more restricted recommendations for the use of antibiotics in several Nordic clinical guidelines for dental treatment than hitherto practiced.

Kirjoittajat
Jørgen Engberg, overlæge, dr.med. Klinisk Mikrobiologisk afd. Slagelse Sygehus, Danmark; jheg@regionsjaelland.dk
Tove Larsen, lektor, ph.d., Tandlægeskolen ved Københavns Universitet, Danmark
Charlotta Edlund, tandläkare, professor i mikrobiologi, Enheten för antibiotika och vårdhygien, Folkhälsomyndigheten, Sverige
Käännös: Kristiina Oikarinen

Kirjallisuutta

  1. National klinisk retningslinje (NKR) for brug af antibiotika ved tandlægebehandling. Sundhedsstyrelsen, Danmark. [https://www.sst.dk/da/udgivelser/2016/~/media/F5344E45B2FC48699B5C9F4D918DAB9B.ashx]. Haettu 20.2.2018.
  2. NORM/NORM-VET 2016. Usage of Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial Resistance in Norway. Tromssa / Oslo 2017. [www.antibiotikaresistens.no].
  3. Swedres-Svarm 2016. Consumption of antibiotics and occurrence of resistance in Sweden. Solna/Uppsala 2016. [https://www.folkhalsomyndigheten.se/contentassets/d118ac95c12d4c11b3e61d34ee6d2332/swedres-svarm-2016-16124.pdf].
  4. Kuriyama T, Karasawa T, Williams DW, Nakagawa K, Yamamoto E. An increased prevalence of {beta}-lactamase-positive isolates in Japanese patients with dentoalveolar infection. J Antimicrob Chemother 2006; 58(3): 708–9.
  5. Boyanova L, Kolarov R, Gergova G, Dimitrova L, Mitov I. Trends in antibiotic resistance in Prevotella species from patients of the University Hospital of Maxillofacial Surgery, Sofia, Bulgaria, in 2003–2009. Anaerobe 2010; 16(5): 489–92.
  6. Herrera D, van Winkelhoff AJ, Dellemijn-Kippuw N, Winkel EG, Sanz M. Beta-lactamase producing bacteria in the subgingival microflora of adult patients with periodontitis. A comparison between Spain and The Netherlands. J Clin Periodontol 2000; 27(7): 520–5.
  7. Edlund C, Nord CE. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 2000 ;46 Suppl 1: 41–8; discussion 63–5.
  8. Vincent C, Stephens DA, Loo VG, Edens TJ, Behr MA, Dewar K. ym. Reductions in intestinal Clostridiales precede the development of nosocomial Clostridium difficile infection. Microbiome 2013; 1(1): 18.
  9. Hamacher J, Luepke J, Reidenberg BE, Nord CE, Borner K, Koeppe P. ym. Changes in fecal flora and comparative multiple-dose pharmacokinetics of ceftibuten, cefpodoxime proxetil and amoxycillin/clavulanate. Clin Microbiol Infect 1999; 5(6): 339–54.
  10. Leviner E, Tzukert AA, Benoliel R, Baram O, Sela MN. Development of resistant oral viridans streptococci after administration of prophylactic antibiotics: time management in the dental treatment of patients susceptible to infective endocarditis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1987; 64(4): 417–20.
  11. Jensen A, Valdórsson O, Frimodt-Møller N, Hollingshead S, Kilian M. Commensal streptococci serve as a reservoir for β-lactam resistance genes in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59(6): 3529–40.
  12. Khalil D, Hultin M, Rashid MU, Lund B. Oral microflora and selection of resistance after a single dose of amoxicillin. Clin Microbiol Infect 2016; 22(11): 949.e1–949.e4.
  13. Sweeney LC, Dave J, Chambers PA, Heritage J. Antibiotic resistance in general dental practice--a cause for concern? J Antimicrob Chemother 2004; 53(4): 567–76.
  14. DANMAP (The Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme). DANMAP 2016 – Use of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from food animals, food and humans in Denmark. [https://www.danmap.org].
  15. The European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe 2016. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Tukholma: ECDC; 2017. [https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/AMR-surveillance-Europe-2016.pdf].
  16. Rams TE, Degener JE, van Winkelhoff AJ. Antibiotic resistance in human chronic periodontitis microbiota. J Periodontol 2014; 85(1): 160–9.
  17. Roberts AP, Mullany P. Oral biofilms: a reservoir of transferable, bacterial, antimicrobial resistance. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8(12): 1441–50.
  18. Läkemedelsverket. Swedish Medical Products Agency. Rekommendationer för antibiotikabehandling i tandvården. Information från läkemedlesverket 1: 2014. [www.lakemedelsverket.se].
  19. Helsedirektoratet. Nationale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. Julkaistu verkossa 1.11.2012.
  20. Klausen B, Engberg J, Geismar K. Antibiotikaterapi ved forekomst af odontogene abscesser (tandbylder). Rationel Farmokoterapi 2016; 9. Sundhedsstyrelsen, Danmark. [https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2016/rationel-farmakoterapi-9,-2016].
  21. Larsen T, Fiehn NE. Resistance of Streptococcus sanguis biofilms to antimicrobial agents. APMIS 1996; 104(4): 280–4.
  22. Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: critical interactions of 'bug and drug'. Nat Rev Microbiol 2004; 2(4): 289–300.
  23. Sprande KA, Schriever CA, Pendland SL, Quinn JP, Gotfried MH, Hackett S. ym. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous levofloxacin at 750 milligrams and various doses of metronidazole in healthy adult subjects. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48(12): 4597–605.
  24. Löfmark S, Jernberg C, Jansson JK, Edlund C. Clindamycin-induced enrichment and long-term persistence of resistant Bacteroides spp. and resistance genes. J Antimicrob Chemother 2006; 58(6): 1160–7.
  25. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology 2010; 156 (Pt 11): 3216–23.
  26. Lund B, Skoog G, Götrick B, Blomgren J, Snygg-Martin U. Systemisk antibiotikabehandling. Rekommendationer för antibiotikabehandling i tandvården – bakgrundsdokumentation. Information från Läkemedelsverket 1: 2014. [https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/behandlingsrekommendationer/bakg_dok/Rekommendationer_for_antibiotikabehandling_i_tandvarden_bakgrundsdokumentation.pdf].
  27. Cizman M. The use and resistance to antibiotics in the community. Int J Antimicrob Agent. 2003; 21(4): 297–307.