Akuuttien hammasperäisten infektioiden hoito

Patogeenisten bakteerien herkkyys antibiooteille on vähentynyt merkittävästi kaikkialla maailmassa kahden viime vuosikymmenen aikana. Yhä useammat bakteerit ovat moniresistenttejä eli vastustuskykyisiä kolmelle tai useammalle antibiootille, jotkut kaikille tai lähes kaikille tällä hetkellä käytössä oleville antibiooteille. Maailman terveysjärjestö WHO:n mukaan antibioottiresistenssi on maailmanlaajuisesti yksi suurimmista kansanterveysuhkista. Taudinaiheuttajiin kohdistuvan vaikutuksensa lisäksi antibiootit vaikuttavat myös elimistön normaaliin mikrobistoon ja aiheuttavat resistenttejä bakteerikantoja suosivan valintapaineen. Antibioottien asianmukainen ja rajoitettu käyttö on yksi tärkeimpiä keinoja vähentää antibioottiresistenssin kehittymistä (1). Antibioottien vastuullisen käytön tavoitteena on paitsi säilyttää niiden teho myös tulevaisuudessa, myös parantaa hoitotuloksia. Avainperiaatteena on antaa oikeaa lääkettä oikealle potilaalle oikealla annoksella ja oikeaa antoreittiä, oikea-aikaisesti ja oikeakestoisesti. Antibioottihoitoa koskevat suositukset ovat tärkeitä apuvälineitä, jotka auttavat hammaslääkäriä onnistumaan kliinisessä päätöksenteossa.

Merkittävä osuus (7–11 %) kaikista suun kautta otettavista antibiooteista on hammaslääkärien määräämiä. Vaikka monet näistä antibioottihoidoista voivat olla tarpeellisia ja vähentää hammasperäisistä infektioista johtuvaa sairastavuutta ja kuolleisuutta, on osa tarpeettomia tai epätarkoituksenmukaisia (2, 3). Hammaslääkärit hoitavat nykyään paljon sellaisia potilaita, joiden sairaushistoria on hyvin monivaiheinen, minkä vuoksi antibioottihoitoa tarvitsevien potilaiden tunnistaminen voi olla haastavaa. Immuunipuutteisilla henkilöillä tyypilliset infektion oireet voivat puuttua kokonaan, jolloin vakavan infektion diagnosointi saattaa olla vaikeaa. Asianmukainen akuutin infektion hoito paitsi pienentää infektioiden pitkittymisen ja komplisoitumisen riskiä, myös vähentää antibioottihoidon tarvetta. Tässä katsauksessa tarkastellaan paikallisten, akuuttien hammasperäisten infektioiden etiologiaa ja diagnosointia sekä niiden hoitoperiaatteita. Lisäksi käsitellään aiheesta tehtyjä pohjoismaisia hoitosuosituksia.

Akuuttien hammasperäisten infektioiden etiologia ja patogeneesi

Hammasperäisten infektioiden lähteet

Merkittävä osuus pään ja kaulan alueen infektioista on hammasperäisiä. Yleisimpiä infektiolähteitä ovat apikaalinen parodontiitti, perikoroniitti, parodontiitti, kirurginen toimenpide tai hampaan poistoalueen tulehdus (4, 5). Juurikanava on tavallisin infektioreitti: nekroottinen pulpa infektoituu, mistä seuraa apikaalinen parodontiitti, koska immuunijärjestelmä ei pääse tuhoamaan juurikanavassa olevia mikrobeja. Pulpakudos voi infektoitua monesta eri syystä. Taustalla voi olla esimerkiksi karies, hampaan murtuma, saumavuoto tai hampaan kiinnityskudossairaus (6). Akuutteja hampaan kiinnityskudoksen infektioita ovat mm. parodontaalipaise ja nekrotisoiva ulseroiva gingiviitti (NUG) (7). Perikoroniitti eli osittain puhjennutta hammasta ympäröivän ikenen ja pehmytkudoksen tulehdus liittyy usein impaktoituneisiin viisaudenhampaisiin. Yleisimpiä hampaanpoistoon liittyviä postoperatiivisia komplikaatioita ovat alveoliitin lisäksi leikkausalueen paikalliset infektiot (8). Lievien paikallisten hammasperäisten infektioiden seurauksena voi joissakin tapauksissa olla paiseen tai jopa etenevän tai systeemisen infektion kehittyminen.

Hammasperäisten infektioiden mikrobiologia

Märkäiset hammasperäiset infektiot ovat luonteeltaan polymikrobisia, ja ne saavat tavallisesti alkunsa suun normaalista mikrobistosta. Tyypillisenä löydöksenä on obligatorisesti anaerobisten ja fakultatiivisesti anaerobisten bakteerien sekakasvu, jossa anaerobilajit vallitsevat (9). Yleisimmät hammasperäisistä paiseista eristetyt anaerobiset bakteerit ovat gramnegatiivisia sauvoja – kuten Prevotella-, Porphyromonas- ja Fusobacterium-lajeja – tai anaerobisia streptokokkeja. Viridansryhmän streptokokeista Streptococcus anginosus -ryhmän bakteerit ovat yleisin fakultatiivisesti anaerobinen löydös. Suun infektioiden yhteydessä tunnistetaan toisinaan myös satunnaisina kolonisoijina pidettyjä bakteerilajeja, esimerkiksi stafylokokkeja, beetahemolyyttisiä streptokokkeja ja enteerisiä sauvoja. Näitä satunnaisia kolonisoijia ei yleensä pidetä infektion aiheuttajina. On tärkeää muistaa, että hiljattain sairaalahoidossa olleiden ja laajakirjoisilla antibiooteilla hoidettujen potilaiden suun mikrobiomissa on voinut tapahtua merkittäviä muutoksia, joten se saattaa sisältää erilaisia vaikeammin hoidettavia patogeeneja (10).

Hammasperäisten infektioiden komplikaatiot

Hammasperäiset infektiot voivat levitä joko paikallisesti tai veriteitse, mistä saattaa seurata vakavia ja hengenvaarallisia yleisinfektioita tai etäinfektioita (11, 12). Luuston, lihasten ja faskioiden muodostamien anatomisten raja-aitojen ohjaamina infektioilla on taipumus levitä alueille, joissa kudoksen luoma vastus on pienin (kuva 1 «»2). Hammasperäinen paise muodostuu tavallisimmin submandibulaaritai sublinguaalitilaan. Joissakin tapauksissa infektio voi levitä syviin lihasaitioihin sekä muihin elintärkeisiin rakenteisiin, kuten keuhkojen välikarsinaan. Paikallisesti tai veriteitse leviävät infektiot voivat myös aiheuttaa osteomyeliittia leukaluussa tai muualla elimistössä. Hammasperäisten infektioiden vakavimpia komplikaatioita ovat mm. hengitysteiden ahtautuminen, sepsis, Ludwigin angiina, kaulan ja kasvojen nekrotisoiva faskiitti ja laskimosinuksen tromboosi. Nämä tilat ovat potentiaalisesti hengenvaarallisia, ja niihin liittyy merkittävä kuolleisuus (13).

Infektio voi levitä veriteitse joko spontaanisti, johtuen hoitamattoman paikallisen infektion aiheuttamasta paineesta, tai infektiopesäkkeen hoitoon tähtäävien invasiivisten toimenpiteiden seurauksena. Infektiivinen endokardiitti on harvinainen mutta hengenvaarallinen etäinfektio, jossa bakteerit kiinnittyvät vaurioituneeseen sydänläppään tai tekoläppään. Tämän seurauksena sydämeen kehittyy muutoksia, joihin liittyy bakteerikasvua. Useimmat hammastoimenpiteet aiheuttavat ohimenevän bakteremian, joka saattaa olla hyvinkin voimakasta erityisesti infektoituneelle alueelle kohdistuvan invasiivisen toimenpiteen jälkeen. Matala-asteista bakteremiaa esiintyy myös spontaanisti, pureskelun sekä hampaiden harjauksen ja lankauksen yhteydessä (12).

Hyvin toimiva immuunijärjestelmä pystyy selvittämään nopeasti matala-asteisen bakteremian, mutta voimakas bakteremia voi olla haaste, erityisesti immuunipuutteisilla potilailla. Vakavat perussairaudet sekä immuunipuolustusta heikentävät tilat ja hoidot lisäävät infektiokomplikaatioiden riskiä. Hammasperäisiä infektioita sairastavilla potilailla diabetes näyttäisi liittyvän sekä pidempään sairaalahoitoaikaan, infektion hitaampaan paranemiseen että vakaviin komplikaatiohin. Myös iäkkäillä potilailla on keskimääräistä suurempi infektion etenemisen ja komplisoitumisen riski (14).

Hammasperäisten infektioiden ilmaantuvuus

Paikalliset hammasinfektiot ovat hyvin yleisiä, mutta niiden tarkkaa ilmaantuvuutta ei tunneta. Laajan systemaattisen katsauksen mukaan 0,5–13,9 prosentissa kaikista hampaista on infektioon viittaavia radiologisia löydöksiä periapikaalialueella (15). Vakavien hammasperäisten infektioiden riski näyttää kuitenkin olevan pieni. Sairaalahoitoa vaativien hammasperäisten infektioiden ilmaantuvuus on 1,5–7,2 / 100 000 / vuosi (14, 16) ja niihin liittyvä kuolleisuus 0,2 / 100 000 / vuosi (14, 17). Tehohoitoa vaativien hammasperäisten infektioiden kohdalla kuolleisuuden on raportoitu olevan jopa 20–30 prosenttia (14, 18). Vakavien hammasperäisten infektioiden ilmaantuvuus on suurempi alemmissa sosioekonomisissa ryhmissä, erityisesti kehittyvissä maissa (19).

Akuuttien hammasperäisten infektioiden diagnosointi

Riittävän varhainen ja tarkka diagnoosi on edellytys sille, että hammasperäinen infektio pystytään hoitamaan tehokkaasti ja mahdolliset komplikaatiot ehkäisemään ennalta.

Akuutissa infektiossa klassiset oireet – punoitus, kuume, turvotus ja kipu – ovat usein todettavissa kliinisesti. Oireet voivat vaihdella suuresti infektion vakavuusasteesta riippuen – lievästä epämukavuuden tunteesta kovaan kipuun tai lievästä turvotuksesta leukalukkoon ja hengitysteiden ahtautumiseen (17). Jos potilaalla on etenevän tai systeemisen infektion merkkejä, hänet on ohjattava viipymättä erikoissairaanhoidon päivystykseen. Tällaisia merkkejä ovat kuume, suuri syketaajuus, sairauden tunne, tajunnan tason muutokset, poikkeava huimaus tai väsymys, lisääntyvä turvotus, nielemis-, puhumis- tai hengitysvaikeudet, ihottuma, selkeästi rajoittunut suun avaus sekä nopea oireiden paheneminen. Vakavan infektion tunnusmerkit on esitetty myös taulukossa 1 «»3.

Kuvantamistutkimuksilla on infektion lähteen tunnistamisessa keskeinen merkitys. Avoterveydenhuollossa infektioiden diagnosoimiseen käytetään perinteisiä röntgentutkimuksia, panoraamatomografiakuvausta (OPTG) ja periapikaalikuvia (5). Vakavien, etenevien infektioiden diagnostiikassa ja leikkaushoidon yhteydessä voidaan hyödyntää myös tietokonetomografiaa ja ultraäänitutkimusta (20). Vakavan infektion takia sairaalahoidossa olevan potilaan kliinistä tutkimusta voidaan täydentää leukosyyttien määrän ja seerumin C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tason määrityksellä (21).

Mikrobiologinen diagnostiikka

Akuutin hammasperäisen infektion hoito ei yleensä edellytä mikrobiologista diagnostiikkaa (22). Mikrobiologisen näytteen otto on perusteltua, jos kyseessä on vakava tai vaikeahoitoinen infektio tai jos potilas on immuunipuutteinen tai saanut hiljattain antibioottikuurin. Bakteeriviljely on ensisijainen menetelmä, joka mahdollistaa sekä infektion taustalla olevien bakteerilajien tunnistamisen että niiden lääkeherkkyyden määrittämisen. Mikäli mahdollista, näyte tulisi ottaa aspiroimalla desinfioidun limakalvon tai ihon läpi. Näin riski siitä, että limakalvoa kolonisoivat bakteerit pääsevät kontaminoimaan näytteen, vähenee. Obligatorisesti anaerobisia bakteereita saadaan viljeltyä paremmin aspiraationäytteistä kuin näytteenottotikulla otetuista näytteistä (23). Näytteen kuljetuksen aikana käytettävän näyteastian tulisi soveltua sekä anaerobisille että aerobisille bakteereille.

Kaikissa Pohjoismaissa on laadittu kansalliset hammasperäisten infektioiden hoitosuositukset hammaslääkärien kliinisen työn tueksi. Kaikissa näissä suosituksissa ollaan yksimielisiä siitä, että akuutit hammasperäiset infektiot tulisi hoitaa ensisijaisesti hoitamalla infektiopesäke viipymättä ja asianmukaisesti. Yhtä mieltä ollaan myös siitä, että etenevien tai systeemisten infektioiden hoito sekä infektioriskipotilaiden akuuttien hammasinfektioiden hoito edellyttää hammaslääketieteellisten toimenpiteiden lisäksi myös antibioottien käyttöä (34, 35). Perusperiaatteena on, että antibiootteja tulisi määrätä vain silloin, kun niille on selkeä indikaatio, ja laajakirjoisten antibioottien käyttöä tulisi välttää.

Kaikissa pohjoismaisissa hoitosuosituksissa V-penisilliini on hammasperäisten infektioiden hoidon kulmakivi. Kansallisten suositusten keskeiset yhteneväisyydet ja erot on koottu taulukkoon 2 «»4. Ruotsissa antibioottihoitoon lisätään metronidatsoli, jos hoito epäonnistuu, infektio on vakava tai sen epäillään muuttuvan vakavaksi. Norjassa metronidatsolia ei suositella akuuttien infektioiden hoitoon lainkaan, kun taas Tanskassa ja Suomessa V-penisilliiniä määrätään yhdessä metronidatsolin kanssa. Suomalainen Käypä hoito -suositus poikkeaa muista pohjoismaisista suosituksista siinä, että se antaa ohjeistuksen immuunipuutteisen potilaan hoitoon ja suosittelee alentamaan antibioottien määräämiskynnystä tällaisten potilaiden kohdalla. Kaiken kaikkiaan akuutteja hammasperäisiä infektioita koskevissa pohjoismaisissa hoitosuosituksissa ei ole merkittäviä eroja, ja todennäköisesti kansallisten suositusten välillä vallitsevien eroavaisuuksien taustalla olevista näkökohdista voitaisiin päästä yksimielisyyteen. Pohjoismaisen yhteistyön vahvistamiseksi tulevaisuuden tavoitteeksi tulisikin asettaa yhteisen hoitosuosituksen aikaansaaminen.

Monisairaiden potilaiden määrä hammaslääkärin vastaanotolla kasvaa, kun väestö ikääntyy, ja yhä useammalla ikäihmisellä on omat hampaat suussaan. Hammaslääkärin onkin usein kohdattava työssään haasteet, jotka liittyvät immuunipuutteisten potilaiden potentiaalisesti vaikeiden hammasinfektioiden hoitoon. Jotta kliinikko pystyisi tunnistamaan tällaiset potilaat ja hoitamaan heitä turvallisesti, hänen on tärkeää sekä tuntea infektioriskiä lisääviä sairauksia että olla entistä tietoisempi suuinfektioiden ilmenemismuodoista eri potilasryhmissä. Useimmat – ehkä jopa kaikki – vakavan infektion merkit välittyvät immuunivasteen kautta, joten immuunipuutteisella potilaalla vakavakin infektio voi olla hyvin vähäoireinen. Immuunijärjestelmä pyrkii rajoittamaan infektion leviämistä muodostamalla paiseen, mutta immuunipuutteisella potilaalla infektio voi levitä ilman selkeän paiseen kehittymistä. Näillä potilailla on lisäksi usein takanaan lukuisia sairaalahoitojaksoja ja laajakirjoisia antibioottihoitoja, joten on todennäköistä, että resistentit opportunistiset patogeenit ovat rikastuneet heidän suunsa mikrobiomissa. Kaiken tämän hallitseminen voi olla kiireiselle hammaslääkärille melkoinen haaste. Monisairaiden potilaiden hoidossa hyvät näyttöön perustuvat hoitosuositukset voivat auttaa hammaslääkäriä oikeiden hoitopäätösten tekemisessä sekä ohjata välttämään liiallista antibioottien käyttöä.

Koska vakavat hammasperäiset infektiot saavat useimmiten alkunsa tavallisista, lievistä hammasinfektioista – karieksesta ja parodontiitista –, paras keino vähentää antibioottien käyttöä olisi panostaa hyvään suunterveyteen voimakkaasti väestötasolla. Hyvä suuhygienia ja säännöllinen hammashoito vähentäisivät tehokkaasti vaikeiden hammasperäisten infektioiden ilmaantuvuutta. Myös lievien, paikallisten hammasinfektioiden varhainen hoito siinä vaiheessa, kun potilas on vielä terve eli vailla systeemisiä riskitekijöitä, vähentäisi infektiokomplikaatioiden ilmaantuvuutta sekä tarvetta käyttää antibiootteja hammaslääketieteellisen tai kirurgisen hoidon lisänä. Hammaslääkärit ovat avainasemassa suun ja hampaiston terveyteen liittyvässä valistus- ja terveydenedistämistyössä. Hyvän omahoidon edistäminen väestötasolla tulisikin nähdä yhtenä suun terveydenhuollon tärkeimmistä työkaluista mikrobilääkeresistenssin torjuntatyössä.

Kirjallisuutta

1. World Health Organization. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. WHO; 2014. [https://www.who.int/ drugresistance/documents/surveillancereport/ en/].
2. Halling F, Neff A, Heymann P, Ziebart T. Trends in antibiotic prescribing by dental practitioners in Germany. J Craniomaxillofac Surg 2017; 45(11): 1854–9.
3. Preus HR, Fredriksen KW, Vogsland AE, Sandvik L, Grytten JI. Antibiotic-prescribing habits among Norwegian dentists: a survey over 25 years (1990–2015). Eur J Oral Sci 2017; 125(4): 280–7.
4. Chow A. Infections of the oral cavity, neck and head. Kirjassa: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. (toim.). Principles and practice of infectious diseases. Volume 1. 6. painos. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005. s. 787–802.
5. Richardson R, Seppänen L. Leukojen alueen syvät infektiot. Duodecim 2010; 126(6): 695–701.
6. Kirkevang LL, Vaeth M, Hörsted-Bindslev P, Bahrami G, Wenzel A. Risk factors for developing apical periodontitis in a general population. Int Endod J 2007; 40(4): 290–9.
7. Herrera D, Alonso B, de Arriba L, Santa Cruz I, Serrano C, Sanz M. Acute periodontal lesions. Periodontol 2000 2014; 65(1): 149–77.
8. Lodi G, Figini L, Sardella A, Carrassi A, Del Fabbro M, Furness S. Antibiotics to prevent complications following tooth extractions. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD003811.
9. Siqueira JF Jr, Rôças IN. Microbiology and treatment of acute apical abscesses. Clin Microbiol Rev 2013; 26(2): 255–73.
10. Tada A, Hanada N. Opportunistic respiratory pathogens in the oral cavity of the elderly. FEMS Immunol Med Microbiol 2010; 60(1): 1–17.
11. Parahitiyawa NB, Jin LJ, Leung WK, Yam WC, Samaranayake LP. Microbiology of odontogenic bacteremia: beyond endocarditis. Clin Microbiol Rev 2009; 22(1): 46–64.
12. Moreillon P, Que YA. Infective endocarditis. Lancet 2004; 363(9403): 139–49.
13. Bali RK, Sharma P, Gaba S, Kaur A, Ghanghas P. A review of complications of odontogenic infections. Natl J Maxillofac Surg 2015; 6(2): 136–43.
14. Lee JJ, Hahn LJ, Kao TP, Liu CH, Cheng SJ, Cheng SL. ym. Post-tooth extraction sepsis without locoregional infection – a population- based study in Taiwan. Oral Dis 2009; 15(8): 602–7.
15. Pak JG, Fayazi S, White SN. Prevalence of periapical radiolucency and root canal treatment: a systematic review of cross-sectional studies. J Endod 2012; 38(9): 1170–6.
16. Seppänen L, Rautemaa R, Lindqvist C, Lauhio A. ym. Changing clinical features of odontogenic maxillofacial infections. Clin Oral Investig 2010; 14(4): 459–65.
17. Seppänen L, Lauhio A, Lindqvist C, Suuronen R, Rautemaa R. Analysis of systemic and local odontogenic infection complications requiring hospital care. J Infect 2008; 57(2): 116–22.
18. Eisler L, Wearda K, Romatoski K, Odland RM. Morbidity and cost of odontogenic infections. Otolaryngol Head Neck Surg 2013; 149(1): 84–8.
19. Agarwal AK, Sethi A, Sethi D, Mrig S, Chopra S. Role of socioeconomic factors in deep neck abscess: a prospective study of 120 patients. Br J Oral Maxillofac Surg 2007; 45(7): 553–5.
20. Mardini S, Gohel A. Imaging of Odontogenic Infections. Radiol Clin North Am 2018; 56(1): 31–44.
21. Bali R, Sharma P, Ghanghas P, Gupta N, Tiwari JD, Singh A. ym. To Compare the Efficacy of C-Reactive Protein and Total Leucocyte Count as Markers for Monitoring the Course of Odontogenic Space Infections. J Maxillofac Oral Surg 2017; 16(3): 322–7.
22. Kumari S, Mohanty S, Sharma P, Dabas J, Kohli S, Diana C. Is the routine practice of antibiotic prescription and microbial culture and antibiotic sensitivity testing justified in primary maxillofacial space infection patients? A prospective, randomized clinical study. J Craniomaxillofac Surg 2018; 46(3): 446–52.
23. Lewis MA, MacFarlane TW, McGowan DA. A microbiological and clinical review of the acute dentoalveolar abscess. Br J Oral Maxillofac Surg 1990; 28(6): 359–66.
24. Lucas VS, Gafan G, Dewhurst S, Roberts GJ. Prevalence, intensity and nature of bacteraemia after toothbrushing. J Dent 2008; 36(7): 481–7.
25. Yamagata K, Onizawa K, Yanagawa T, Hasegawa Y, Kojima H, Nagasawa T. ym. A prospective study to evaluate a new dental management protocol before hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006; 38(3): 237–42.
26. Martins JR, Chagas OL Jr, Velasques BD, Bobrowski ÂN, Correa MB, Torriani MA. The Use of Antibiotics in Odontogenic Infections: What Is the Best Choice? A Systematic Review. J Oral Maxillofac Surg 2017; 75(12): 2606.e1–2606.e11.
27. Wang J, Ahani A, Pogrel MA. A five-year retrospective study of odontogenic maxillofacial infections in a large urban public hospital. Int J Oral Maxillofac Surg 2005; 34(6): 646–9.
28. Sato FR, Hajala FA, Freire Filho FW, Moreira RW, de Moraes M. Eight-year retrospective study of odontogenic origin infections in a postgraduation program on oral and maxillofacial surgery. J Oral Maxillofac Surg 2009; 67(5): 1092–7.
29. Kinzer S, Pfeiffer J, Becker S, Ridder GJ. Severe deep neck space infections and mediastinitis of odontogenic origin: clinical relevance and implications for diagnosis and treatment. Acta Otolaryngol 2009; 129(1): 62–70.
30. Henry M, Reader A, Beck M. Effect of penicillin on postoperative endodontic pain and swelling in symptomatic necrotic teeth. J Endod 2001; 27(2): 117–23.
31. Akbar I. Efficacy of Prophylactic use of Antibiotics to Avoid Flare up During Root Canal Treatment of Nonvital Teeth: A Randomized Clinical Trial. J Clin Diagn Res 2015; 9(3): ZC08–11.
32. Keenan JV, Farman AG, Fedorowicz Z, Newton JT. Antibiotic use for irreversible pulpitis. Cochrane Database Syst Rev 2005; 18;(2):CD004969.
33. Robertson D, Smith AJ. The microbiology of the acute dental abscess. J Med Microbiol 2009; 58(Pt 2): 155–62.
34. Lund B, Klinge B, Larsen T, Olsvik Ø, Välimaa H. Antibioottiresistenssi – maailmanlaajuisesti, paikallisesti, tänään ja huomenna. Suom Hammaslääkäril 2019; 26(9): 28–33.
35. Lund B, Hultin M, Larsen T. Antibioottiprofylaksi – osaamista ja harkintaa vaativa lääkemääräys. Suom Hammaslääkäril 2019; 26(10): 30–37.