Antibiootit parodontiitin ja peri-implantiitin hoidossa

Systeemiset antibiootit parodontologiassa – historiaa

Plakin aiheuttaman parodontiitin hoidon peruslähtökohdaksi on vakiintunut anti-infektiivinen hoito, jossa ei käytetä antibiootteja (3, 4, 5). Kliinisissä pitkäaikaistutkimuksissa on osoitettu, että näin hoidettu parodontaali-infektio pysyy useimmilla potilailla hallinnassa säännöllisen ylläpitohoidon avulla. Onnistuneen ylläpitohoidon kulmakiviä ovat potilaan hyvä omahoito ja säännöllisin väliajoin tehty kliinisen tilanteen seuranta – siis ienverenvuodon ja taskusyvyyksien mittaus – sekä tarvittaessa röntgentutkimus (6, 7, 8). Parodontologisen hoidon onnistuminen riippuu paljolti hammaslääkärien ja suuhygienistien ammattitaidosta ja heidän kyvystään tunnistaa hoidontarve sekä Kliininen merkitys hoitaa potilaita hyväksyttyjen suositusten mukaan (9).

Systeemiset antibiootit otettiin parodontologiassa käyttöön jo 1970-luvulla, kun metronidatsolia alettiin käyttää anaerobisten bakteerien aiheuttamien hammasperäisten infektioiden hoidossa (10). Myös tetrasykliinejä kokeiltiin tutkimusmielessä (11, 12, 13) ja käytettiinkin ”juveniilin parodontiitin” hoidossa (14), kunnes ilmeni, että amoksisilliinilla ja varsinkin amoksisilliinin ja metronidatsolin yhdistelmällä saatiin parempia hoitotuloksia (15, 16). Myöhemmin Loesche työryhmineen osoitti, että metronidatsoli mekaanisen hoidon lisänä vähentää parodontologisen kirurgian tarvetta (17, 18).

Samoihin aikoihin Slots työryhmineen raportoi pitkälle edenneistä parodontiittitapauksista, joissa pelkkä mekaaninen hoito ei pysäyttänyt kiinnityskudoksen tuhoutumista. On mahdollista, että nämä hoitoresistenteiksi määritellyt tapaukset olivat saaneet alkunsa krooniseksi parodontiitiksi diagnosoidusta sairaudesta. Armitagen (9) mukaan ”hoitoresistentti parodontiitti” on heterogeeninen ryhmä sairauksia, joka käsittää useita hoitoon vastaamattoman parodontiitin eri muotoja (19, 20). Näissä tapauksissa havaittiin usein ei-suuperäisten gramnegatiivisten sauvojen (E. coli, K. pneumoniae, Serratia- ja Pseudomonas-lajit) sekä hiivasienten ja jopa S. aureus -bakteerin valtakasvua. Tyypillistä tapauksille oli, että bakteereissa ilmeni in vitro resistenssiä useille eri antibiooteille. Tämä viittasi siihen, että parodontaalialueen mikrobisto saattaa toimia resistenssigeenien varastona.

Yli kaksikymmentä vuotta myöhemmin osoitettiin, että tällaisten potilaiden subgingivaalinäytteistä löytyy runsaasti antibioottiresistenssiä, mikä vahvistaa käsitystä alueen mikrobiston roolista antibioottiresistenssigeenien varastona (21, 22).

Parodontiitti

Pitkään käytetty termi ”juveniili parodontiitti” sijoitettiin vuonna 1999 laaditussa luokituksessa ryhmään ”aggressiivinen parodontiitti” (1), koska sen tyypillisiä piirteitä ovat varhainen alkamisikä ja nopeasti etenevä kiinnityskato. Varsinkin yleistyneen ”aggressiivisen parodontiitin” hoitoa on vuosia pidetty hyvin haastavana. Nopeasti etenevää parodontiittia sairastavat potilaat ovat juuri niitä, jotka saattavat hyötyä tavanomaista parodontologista hoitoa täydentävästä systeemisten antibioottien käytöstä (16, 23).

”Aggressiivisessa parodontiitissa” kudostuho etenee 3–4 kertaa nopeammin kuin ”kroonisessa parodontiitissa” (1, 24), ja etenemisvaiheita seuraavat palautumisvaiheet (25). Hoito aloitetaan aina anti-infektiivisellä hoidolla. Seuraavassa vaiheessa voidaan käyttää antibiootteja yhdistettynä biofilmin poistoon, ja hoitokokonaisuuteen liittyy usein myös parodontologinen leikkaushoito luutaskujen eliminoimiseksi. Kaikissa tapauksissa hoito-ohjelmaan sisältyy riskinkartoitukseen perustuva ylläpitohoito. Koska biofilmissä elävien bakteerisolujen vastustuskyky antibiootteja kohtaan on 100–1 000 kertaa suurempi kuin planktonisilla bakteerisoluilla (26, 27), biofilmi on rikottava mekaanisesti, jotta voidaan varmistaa, että antibiootti pääsee kohteeseensa riittävän tehokkaasti.

Vaikeasti puhdistettaville alueille, kuten furkaatioalueille, juurten koverille pinnoille ja dentiinikanaviin, jää taudinaiheuttajia mekaanisesta puhdistuksesta huolimatta. Nämä patogeenit voivat lisääntyä uudelleen ja aiheuttaa taudin uusiutumisen. Jos nopeasti etenevää parodontiittia sairastavan potilaan mikrobistossa esiintyy A. actinomycetemcomitans- ja P. gingivalis -bakteereja, voi antibioottien käyttö olla aiheellista, koska kyseiset bakteerilajit pystyvät tunkeutumaan isännän epiteeli- ja kiinnityskudossoluihin (28, 29). Mikäli potilaalle määrätään lisähoitona antibiootteja, niitä käytetään lyhyenä kuurina taudin aktiivisessa etenemisvaiheessa.

On huomattava, että antibioottien käyttöä voidaan harkita vain potilailla, joiden suuhygienia on saatu riittävän hyväksi – plakkia esiintyy enintään 10–15 %:lla pinnoista – hoidon alkuvaiheen jälkeen. Lisäksi antibioottien käyttö edellyttää seuraavien kriteerien täyttymistä:

• ientaskumittauksessa löytyy useita ientaskuja, joiden syvyys on ≥ 6 mm
• mekaanisesta hoidosta huolimatta jatkuva tulehdus, joka on havaittavissa ienverenvuodon ja/tai märkimisen perusteella
• suurentunut kiinnitystason menetys
• röntgenkuvista todettu luukadon eteneminen
• patogeenien esiintyminen subgingivaalisessa mikrobistossa (30).

Antibioottien käyttöä nopeasti etenevää eli ”aggressiivista” parodontiittia sairastavien potilaiden lisähoitona käsitellään useiden maiden kansallisissa antibioottisuosituksissa, koska systeemisen antibioottihoidon on raportoitu tehoavan: 6 kuukautta hoidon jälkeen potilaiden ientaskut ovat madaltuneet ja kliininen kiinnitystaso lisääntynyt (31, 32).

Mikäli pitkälle edenneen parodontiitin hoidossa katsotaan tarpeelliseksi käyttää mikrobilääkitystä, antibioottia käytetään aina vain anti-infektiivisen hoidon lisänä (27, 33). Viimeisten kahdenkymmenen vuoden aikana on tehty lukuisia, eri pituisilla seurantajaksoilla toteutettuja tutkimuksia, joissa on arvioitu lisähoitona käytetyn systeemisen mikrobilääkityksen tehoa osana ”kroonisen parodontiitin” alkuvaiheen hoitoa. Tutkimuksissa on käytetty erilaisia hoito-ohjelmia, ja ne ovat synnyttäneet keskustelua ja kirvoittaneet monenlaisia näkemyksiä siitä, miten antibiootteja tulisi käyttää, jotta niillä saataisiin aikaan paras teho. Tutkimuksissa on myös testattu useita eri antibiootteja; yleisimmin käytetty on amoksisilliinin ja metronidatsolin yhdistelmä. Näiden tutkimusten tulokset ovat vaihdelleet huomattavasti (34).

Vuonna 2003 tehdyn, 29 alkuperäistutkimusta käsittäneen meta-analyysin (33) tekijöiden johtopäätöksenä oli, että systeemisillä antibiooteilla oli tilastollisesti merkitsevä positiivinen vaikutus kliiniseen kiinnitystasoon. Vaikutus oli suurempi ”aggressiivista parodontiittia” sairastavilla kuin ”kroonista parodontiittia” sairastavilla potilailla. Tämä tutkimus sekä muut systemaattiset katsaukset ja metaanalyysit, jotka käsittelevät antibioottilääkityksellä täydennettyä ei-kirurgista parodontologista hoitoa potilailla, joilla on hoitamaton ”krooninen parodontiitti” (35), viittaavat siihen, että hoitamattomassa parodontiitissa systeemisten antibioottien kliinisesti mitattava hyöty on erittäin vähäinen. Aiemmissa tutkimuksissa ”kroonista parodontiittia” sairastavilla potilailla on todettu hyvä hoitovaste mekaaniseen puhdistukseen, kun suuhygienia on riittävällä tasolla ja tauti todetaan ajoissa (36, 37, 38). Tuoreet tutkimukset osoittavat, ettei anti-infektiivisen hoidon ohella annetulla metronidatsolilääkityksellä ollut viiden vuoden kuluttua merkitsevää pitkäaikaisvaikutusta ientaskujen syvyyteen, kliiniseen kiinnitystasoon tai hampaiden menettämiseen (39, 40).

Peri-implantiitti

Tulehdusprosessi, jota esiintyy osseointegroituneita hammasimplantteja ympäröivässä kudoksessa, liittyy inerteille implanttipinnoille muodostuvaan biofilmiin. Tämä tulehdus saattaa johtaa implanttia ympäröivän luun tuhoutumiseen, jolloin kyseessä on peri-implantiitti (41). Periimplanttisairauksien torjunnan kulmakiviä ovat yksilöllisesti räätälöity omahoito ja säännöllinen ammattimainen ylläpitohoito (42, 43, 44).

Peri-implantiitin esiintyvyysluvut vaihtelevat suuresti eri tutkimuksissa. Yhtenä selityksenä voivat olla erot siinä, miten suuri alveolaarinen luukato alun perin määritellään patologiseksi. Koska puuttuvia hampaita korvataan yhä enenevässä määrin hammasimplanteilla sen sijaan, että käytettäisiin perinteisiä proteettisia rakenteita, tarvitaan peri-implanttisairauksien, erityisesti peri-implantiitin, hoitoon joka tapauksessa tehokkaita vaihtoehtoja. On arvioitu, että maailmassa asetetaan vuosittain yli 12 miljoonaa hammasimplanttia (45). Erään meta-analyysin mukaan periimplanttimukosiitin painotettu esiintyvyys on potilastasolla 42,9 % ja peri-implantiitin 21,7 % (46). Ruotsalaisessa tutkimuksessa osoitettiin hiljattain, että yhdeksän vuoden seurantajakson aikana 14,5 prosentille hammasimplanttipotilaista kehittyi keskivaikea tai vaikea peri-implantiitti (47).

Parodontiitti ja peri-implantiitti – samanlaisia vai erilaisia?

Sekä parodontiitti että peri-implantiitti ovat infektioita, jotka liittyvät ienrajaan muodostuvaan biofilmiin. Hammasta ja implanttia ympäröivän ikenen tai limakalvon alle kehittyvien infektioiden tärkeimmät riskitekijät ovat samat: huono suuhygienia, tupakointi ja diabetes (43, 48, 49). Parodontiitti lisää jo sinällään periimplantiitin riskiä (48, 49, 50). Parodontiitilla ja peri-implantiitilla on kuitenkin se merkittävä ero, että peri-implantiitille on ominaista ei-lineaarinen, kiihtyvä ja nopeasti etenevä luun tuhoutuminen (51, 52). Tutkimusten mukaan implantin pintarakenteella näyttää olevan vaikutusta periimplantiittiriskin suuruuteen sekä siihen, miten helposti infektio paranee (53, 54).

Parodontopatogeenien on katsottu aiheuttavan myös peri-implantiittia, koska patogeeniset lajit voivat siirtyä ientaskuista implanttia ympäröivään kudokseen (55, 56). Hampaan kiinnityskudoksen mikrobiomin koostumusta säätelee mikrobien ekologinen lokero (57). Subgingivaalisten bakteerien kasvun kannalta tärkeäitä seikkoja ovat anaerobiset olosuhteet, ientaskunesteestä saatavat ravinteet, lämpötila sekä muut mahdolliset tekijät, jotka suosivat kyseisen ekologisen lokeron mikrobeja.

Parodontiittiin liittyvälle mikrobistolle on tyypillistä, että erilaiset patogeneesiin vaikuttavat bakteeriryhmät tekevät yhteistyötä (58). Kuten kuvasta 1 «»2 näkyy, punainen kompleksi käsittää patogeenisimmat lajit (P. gingivalis, T. forsythia ja T. denticola), joiden on yhdessä oranssin kompleksin anaerobisten gramnegatiivisten lajien kanssa arveltu olevan syypäitä taudin etenemiseen. Parodontiittipotilaalle tyypillisessä subgingivaalisessa biofilmissä runsaslukuisimpia ovat anaerobiset lajit, jotka kuuluvat Prevotella-, Fusobacterium-, Porphyromonas- ja Treponema-sukuihin. Tuoreet tutkimukset antavat viitteitä siitä, että P. gingivalis on keskeinen taudinaiheuttaja, joka pystyy muokkaamaan subgingivaalista biofilmiä dysbioottiseen suuntaan siten, että koko bakteeribiofilmi muuttuu isännän kannalta epäedulliseksi (59, 60). Aiemmin ”juveniiliin parodontiittiin” yhdistettyä A. actinomycetemcomitans -bakteeria esiintyy myös muiden parodontaalisairauksien yhteydessä. Yllä mainittujen lajien virulenssitekijät laukaisevat tulehdusprosessin, joka edetessään aiheuttaa parodontiitille ominaisen paikallisen kudostuhon.

Punaisen kompleksin bakteereja tavataan runsaasti myös peri-implantiitissa. Mikrobien keskinäiset yhteistyöverkostot ovat kuitenkin parodontiitissa ja peri- implantiitissa erilaiset (61). Kumar työryhmineen löysi vuonna 2012 julkaistussa tutkimuksessaan merkittäviä eroja mikrobiomin koostumuksessa tutkiessaan neljää erilaista potilasryhmää. Ensimmäinen ryhmä koostui tervesuisista potilaista, ja toisessa ryhmässä oli parodontiittipotilaita. Kolmas ryhmä muodostui implanttipotilaista, joiden implantteja ympäröi terve peri-implanttikudos, ja neljännen ryhmän potilailla oli peri-implantiitti. Tutkijat totesivat, että mikrobiologisten näytteiden perusteella biofilmi oli huomattavan erilainen terveiden hampaiden ja terveiden implanttien ympärillä sekä toisaalta myös parodontiittipotilailla ja peri-implantiittipotilailla. Mielenkiintoinen havainto oli, että peri-implantiitissa bakteeribiofilmin monimuotoisuus oli huomattavasti pienentynyt, ja monia bakteerilajeja – myös sellaisia, joita ei aiemmin ollut epäilty löytyvän tai edes tunnistettu – esiintyi ainoastaan peri-implantiitin yhteydessä (62). Nämä tulokset ovat samansuuntaisia kuin aiemmissa tutkimuksissa sikäli, että peri-implantiitissa mikrobisto näyttää muistuttavan ”hoitoon vastaamattomalle” parodontiitille tyypillistä mikrobistoa: molemmissa esiintyy ei-suuperäisiä gramnegatiivisia sauvoja sekä Pseudomonas- ja S. aureus -bakteereja, ja biofilmissä voidaan todeta in vitro resistenssiä useita eri antibiootteja kohtaan.

Tuoreissa systemaattisissa katsauksissa on julkaistu yhteenvetoja terveen ja sairaan peri-implanttikudoksen bakteeriprofiileista (63, 64).

Myös uudenaikaisilla geenisekvensointimenetelmillä saadut tulokset ovat paljastaneet implanttia ympäröivän kudoksen mikrobiomin monimuotoisuuden. Eri tutkimuksissa on raportoitu, että implanttia ympäröivä biofilmi sisältää tunnettuja parodontiittiin yhdistettyjä bakteerilajeja sekä opportunistisia patogeeneja (53, 65), ja sillä on yhteyksiä parodontaalipatogeeneihin ja stafylokokkeihin (62, 66, 67). Lisäksi on todettu, että tietyistä spirokeetoista (Treponema) ja Synergistetesbakteereista muodostuvien bakteeriklustereiden, joista suurin osa ei ole viljelykelpoisia, esiintyvyys ja määrä ovat suurentuneet peri-implantiittivaurioissa (68). Eräät raportit antavat myös viitteitä siitä, että virukset – Epstein-Barrin virus-1 ja ihmisen sytomegalovirus-2 – voivat omalta osaltaan edistää peri-implanttisairauksien patogeneesiä (69), kuten on esitetty parodontiitin tapauksessa (70).

Nykyään on enenevässä määrin näyttöä tupakoinnin vaikutuksesta subgingivaalisen biofilmin koostumukseen. Tupakointi näyttää muokkaavan implantin ympärillä kasvavaa biofilmiä myös kliinisesti terveillä henkilöillä vähentämällä suun perusbakteerilajien määrää ja rikastamalla patogeeneja (71). Sekä tupakoitsijoilla että tupakoimattomilla peri-implanttimukosiitti voidaan nähdä varoitusmerkkinä siitä, että ympäristö on peri-implantiitin kehittymisen kannalta suotuisa.

On näyttöä siitä, että diabeteksella on yhteys hampaan kiinnityskudoksen ja peri-implanttikudoksen mikrobiston muutoksiin. Demmer työryhmineen tutki poikkeavaa glukoosiaineenvaihduntaa ja hampaan kiinnityskudoksen mikrobistoa tilanteessa, joka edelsi diabeteksen kehittymistä ja selkeästi havaittavaa hyperglykemiaa. Tutkijat havaitsivat, että aikuisilla, joilla tiettyjen subgingivaalisten bakteerien määrä oli kohonnut, esidiabeteksen esiintyvyys oli kaksin- tai kolminkertainen muihin tutkittuihin verrattuna (72). Ganesanin ja työryhmän vuonna 2017 julkaistu tutkimus puolestaan osoitti, että tupakoinnista ja diabeteksesta johtuva ympäristöstressi vaikuttaa subgingivaalisten mikrobiyhteisöjen rakenteeseen ja lajistoon. Tupakoinnin ja hyperglykemian yhteisvaikutus osoittautui osiensa summaa suuremmaksi (73). Tutkimus osoitti, että hyperglykeeminen mikroympäristö suosii organismeja, jotka menestyvät glukoosija proteiinipitoisissa, hapetusreaktioita edistävissä ja anaerobisissa olosuhteissa. Vastaavaa tutkimustietoa ei toistaiseksi ole saatavilla hammasimplanttien ympärillä kasvavista subgingivaalisista biofilmeistä. Hiljattain julkaistussa systemaattisessa katsauksessa kuitenkin todettiin, että hyperglykemiaa sairastavilla henkilöillä on kohonnut peri-implantiitin mutta ei peri-implanttimukosiitin riski (74).

Antibioottiresistenssi

Suurin osa parodontologian alan kirjallisuudesta, joka käsittelee antibioottien käyttöä hoidon täydennyksenä, keskittyy pääasiassa hoidon kliiniseen tehoon. Nämä tutkimukset eivät huomioi antibioottien käytön keskeisiä ongelmakohtia ja haittavaikutuksia:

• laajakirjoisten antibioottien kyseenalainen ja epäeettinen käyttö tilanteissa, joissa mikrobiomin tosiasiallisesta koostumuksesta ja resistenssiprofiilista ei ole tarkkaa tietoa
• normaaliin mikrobiomiin kohdistuvat kielteiset vaikutukset, eli epäsuotuisa dysbioosi suolistossa ja muualla elimistössä
• resistenttien bakteerikloonien muodostuminen.

Näitä haittavaikutuksia käsitteleviä tutkimuksia on kyllä ollut saatavilla jo vuosia, mutta ne ovat voineet jäädä unohduksiin, kun tavoitteena on ollut parodontologisen hoidon onnistuminen. Nyt onkin tullut aika tarkastella ja pohtia lähemmin hyötyjä ja haittoja, joita parodontologisen hoidon lisänä käytettävillä antibiooteilla on (21, 23, 75). Yhteenveto niistä on koottu kuvaan 2 «»3.

Antibioottiresistenssi tarkoittaa bakteerien kykyä pysyä elossa ja lisääntyä antibiootin läsnäollessa. Kyseessä on luonnollinen ilmiö, joka on ollut olemassa jo kauan ennen kuin antibiootit otettiin käyttöön lääketieteessä. Resistenssi voi olla eliölajin luontainen ominaisuus, mikä tarkoittaa sitä, että kaikki kyseisen lajin jäsenet ovat resistenttejä tietylle yhdisteelle. On kuitenkin tärkeää ymmärtää, että antibioottiresistenssi on maailmanlaajuisesti kasvava ongelma, ja Maailman terveysjärjestö WHO:n mukaan se onkin yksi suurimmista terveysuhkista (76, 77). Tämä liittyy antibiooteille herkkien mikro-organismien kykyyn kehittyä resistenteiksi sekä siihen, että antibioottiresistenssi voi levitä resistenteistä lajeista aiemmin antibioottiherkkiin lajeihin. Ilmiön taustalla on antibioottien liika- ja väärinkäyttö ihmis- ja eläinlääketieteessä sekä elintarviketuotannossa (78).

Bakteerien antibioottiresistenssi voi kehittyä joko olemassa olevan geneettisen materiaalin mutaation myötä, joka muuttaa tai lisää geenituotteen aktiivisuutta, tai horisontaalisen geeninsiirron myötä, jolloin ulkopuolinen DNA luo uutta perimäainesta. Horisontaalinen geeninsiirto voi tapahtua kolmen eri mekanismin kautta: 1) faagitransduktio, 2) transformaatio ja 3) konjugaatio. Faagitransduktiossa perimäaines siirtyy bakteereja infektoivien virusten eli bakteriofagien välityksellä (79). Transformaatiolla tarkoitetaan solunulkoisen geneettisen materiaalin siirtymistä solun sisään, kun taas konjugaatiossa geneettinen materiaali siirtyy suoraan solusta toiseen konjugaatio-ulokkeiden eli pilusten välityksellä.

Antibioottien kohteena on yleensä jokin bakteerien keskeisen tärkeä rakenne tai toiminto, kuten solukalvo tai entsyymit, jotka liittyvät johonkin seuraavista:

• soluseinän ylläpito
• replikaatio
• transkriptio
• translaatio
• metabolia.

Mekanismit, joiden avulla bakteerit puolestaan puolustautuvat antibioottien vaikutuksilta, jaotellaan yleensä kolmeen eri kategoriaan. Bakteeri joko 1) estää lääkettä saavuttamasta kohdettaan, 2) muuttaa lääkkeen kohdetta tai 3) inaktivoi lääkkeen (80).

Bakteerit voivat estää antibiootteja pääsemästä kohteeseensa käyttämällä passiivisia mekanismeja, joita ovat esimerkiksi luonnolliset esteet. Näitä esiintyy tietyntyyppisissä bakteereissa, yhtenä esimerkkinä gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvo. Sekä grampositiiviset että -negatiiviset bakteerit sisältävät lisäksi solukalvoproteiineja eli ns. effluksipumppuja, jotka aktiivisesti poistavat lääkeainetta sytoplasmasta, jolloin sen pitoisuus solun sisällä vähenee. Nämä kuljettajat voivat olla erikoistuneita joko yhden tai useamman lääkkeen poistamiseen, ja niillä voi olla affiniteettia joko yhtä tai useampaa lääketyyppiä kohtaan. Bakteeri voi suojata lääkkeen kohteena olevaa rakennetta tai toimintoa myös ilmentämällä tiettyjä proteiineja, jotka ovat vuorovaikutuksessa kohteen kanssa ja estävät lääkkeen pääsyn siihen.

Yksi bakteerien yleisesti käyttämä strategia antibiootin vaikutuksen estämiseksi on antibiootin kohteen muuttaminen, joka saattaa vähentää lääkkeen ja sen kohteen vuorovaikutusta. Kohteen muuttaminen voi tapahtua kohdetta koodaavien geenien pistemutaatioiden avulla; bakteeri voi myös muuttaa lääkkeen sitoutumiskohtaa entsyymien avulla, tai sitten bakteeri saattaa korvata tai ohittaa lääkkeen alkuperäisen kohteen. Antibiootin inaktivaatio puolestaan tapahtuu bakteerin muokatessa lääkkeen keskeisiä komponentteja entsyymivälitteisten kemiallisten mekanismien, kuten asetylaation, fosforylaation, adenylaation tai hydrolysaation, avulla. Tästä seuraa, että lääke sitoutuu kohteeseensa tavallista heikommin tai tuhoutuu (80).

On syytä muistaa, että moniin eri antibiootteihin kohdistuvat resistenssimekanismit sijaitsevat yleensä samassa siirrettävässä geneettisessä elementissä. Tästä syystä yhden antibioottiryhmän käyttö saattaa edistää bakteerien vastustuskykyä ja levittää resistenssimekanisteja myös toisia antibioottiryhmiä kohtaan, mikä lisää monilääkeresistenttien bakteerien leviämistä (81).

Koska antibioottien käytön ja maailmanlaajuisen antibioottiresistenssin lisääntymisen välillä on suora yhteys (85, 86), pitää antibioottien väärin- ja liikakäyttöä pyrkiä vähentämään kaikin mahdollisin keinoin. Eräs vakava ongelma on, että antibioottiresistenssin myötä suun perusbakteeristoon kuuluvat bakteerit voivat siirtää resistenssigeenejä muille patogeenisille bakteereille (esim. Streptococcus pyogenes) (87). Tämä havainto tukee sitä käsitystä, että suun mikrobisto toimii antibioottiresistenssin varastona. Rams työryhmineen (88) löysi 71,1 prosentilta 120 peri-implantiittipotilaasta implantinvieruskudoksesta patogeeneja, jotka olivat in vitro vastustuskykyisiä yhdelle tai useammalle testatulle antibiootille. Nämä olivat doksisykliini, klindamysiini, amoksisilliini ja metronidatsoli (21).

Vaikeita infektioita hoidettaessa antibioottiherkkyystestaus on oleellista hoitotulosten optimoimiseksi (89). Myös parodontiitin ja peri-implantiitin yhteydessä voidaan testata bakteerien antibioottiherkkyys, jotta lisähoitona käytettävän antibiootin valinta osuisi oikeaan. Parodontaalisairauksiin liittyviä mikro-organismeja testataan monissa mikrobiologisia määrityksiä tekevistä laboratorioista, mutta suun mikrobiologiaan liittyvän erikoisosaamisen puuttuessa tulosten tulkinnassa voi jäädä huomioimatta tärkeitä asioita, kuten herkkyystestaus hammashoidossa tavallisesti käytetyille antibiooteille. Suun mikrobianalyysin toteutuksen yksityiskohdista ei eri Pohjoismaissa ole yhteistä näkemystä.

Näyttää siltä, että antibioottien teho täydentävänä hoitona on peri-implantiitin tapauksessa kyseenalainen. Antibiootteja määrätessä tuleekin aina huolellisesti harkita lääkityksen hyötyjä ja haittoja. Jälkimmäisiin kuuluvat suoliston perusmikrobiston häiriintymisestä johtuvat haittavaikutukset ja erityisesti resistenttien bakteerikloonien kehittymisen riski. Potilailla, joita hoidetaan laajakirjoisilla antibiooteilla, on riski saada peri-implanttikudoksen superinfektio (90). Vatsavaivoja ja lievää ripulia näyttää esiintyvän noin 10 prosentilla potilaista, joita hoidetaan vain yhdellä antibiootilla (54, 91), kun taas amoksisilliinin ja metronidatsolin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla haittavaikutuksia ilmenee useammin (92).

Antibioottiresistenssin mekanismit

Fenoksimetyylipenisilliini ja amoksisilliini ovat hammashoidossa yleisesti käytettyjä beetalaktaamiantibiootteja. Näiden bakteerilääkkeiden vaikutus perustuu siihen, että ne estävät grampositiivisten bakteerien soluseinään tarvittavien peptidoglykaanisäikeitten ristiinsitomista. Tämä heikentää soluseinää, jolloin solut puhkeavat herkästi osmoottisen lyysin seurauksena (93). Eri bakteerilajien herkkyys beetalaktaamiantibiooteille vaihtelee, mikä johtuu grampositiivisten ja -negatiivisten bakteerien fysiologisista eroista sekä eroista eri bakteerilajien penisilliiniä sitovien proteiinien määrässä, aktiivisuudessa ja toiminnassa (94, 95, 96).

Tärkein beetalaktaamiresistenssin syntymekanismi on entsyymivälitteinen beetalaktaamirenkaan hydrolyysi, jonka seurauksena lääke inaktivoituu. Nämä beetalaktamaaseiksi kutsutut entsyymit sijaitsevat strategisesti penisilliiniä sitovien proteiinien yhteydessä – grampositiivisissa bakteereissa solun ulkopuolella ja gramnegatiivisissa bakteereissa periplasmisessa tilassa (93). Ne suojaavat peptidoglykaanikerrosta inaktivoimalla antibiootin, ennen kuin se ehtii estää penisilliiniä sitovien proteiinien transpeptidaasiaktiivisuutta ja heikentää soluseinää. Beetalaktamaaseja esiintyy luonnostaan, kromosomaalisesti koodattuina, monilla mikrobilajeilla. Niitä voi kuitenkin olla myös liikkuvissa geneettisissä elementeissä, kuten integroneissa ja plasmideissa, mikä helpottaa niiden leviämistä.

Bakteerien penisilliiniä sitovat proteiinit ovat erilaisia, mistä johtuen jotkut bakteerit ovat luonnostaan vastustuskykyisiä tietyille beetalaktaameille. Resistenssin taustalla voi myös olla penisilliiniä sitovia proteiineja koodaavien geenien mutaatioita, jotka aiheuttavat proteiineissa rakenteellisia muutoksia ja muuttavat niiden affiniteettia antibiootteja kohtaan. Tätä ilmiötä on kuvattu metisilliiniresistenttien stafylokokkien (MRSA) (97) sekä penisilliiniresistenttien streptokokki- ja Neisseria-lajien kohdalla (98, 99).

Penisilliiniresistenssistä aiheutuvien ongelmien välttämiseksi on kehitetty uusia beetalaktaamiryhmään kuuluvia antibiootteja. Samaan aikaan bakteeriyhteisöissä on kuitenkin ilmennyt ja/tai niissä on levinnyt uusia, entistä laajakirjoisemmin toimivia beetalaktamaaseja, mikä on vaikeuttanut uusien lääkesukupolvien kehittämistä. Tässä piileekin mikrobilääkeresistenssiongelman vaikeuden ja samalla kiehtovuuden ydin: geneettisen muuntelun ja geenien vaihdon myötä bakteerit löytävät aina uuden tavan selvitä.

Laajakirjoiset beetalaktamaasit (ESBL) ovat entsyymejä, jotka pystyvät inaktivoimaan kolmannen sukupolven kefalosporiineja ja aiempien sukupolvien lääkkeitä (100). Plasmidien koodaamien laajakirjoisten beetalaktamaasien leviäminen on kasvava ongelma, koska niiden ansiosta bakteerit ovat resistenttejä useimmille beetalaktaamiantibiooteille. Lisäksi samat plasmidit usein sisältävät resistenssimekanismeja muitakin antibiootteja kohtaan, jolloin hoitovaihtoehdot tällaisten bakteerien aiheuttamissa infektioissa jäävät hyvin vähäisiksi (101). Paras antibioottivaihtoehto sellaisten vakavien infektioiden hoidossa, joiden aiheuttajina ovat laajakirjoisia beetalaktamaaseja tuottavat organismit, on karbapeneemi. Hiljattain on kuitenkin raportoitu plasmidivälitteisestä resistenssistä myös karbapeneemiä kohtaan (102). Maailman terveysjärjestö WHO luokittelee karbapeneemiresistenssit organismit prioriteettiluokkaan 1, mikä tarkoittaa, että uusien antibioottien kehittäminen niitä kohtaan on kriittisen tärkeää (103).

Klindamysiini on linkosamidien ryhmään kuuluva puolisynteettinen antibiootti, jonka vaikutus on pääasiassa bakteriostaattinen. Se tehoaa lähinnä grampositiivisiin ja anaerobisiin bakteereihin (104) ja sopisi tässä suhteessa hammasperäisten infektioiden hoitoon, parodontiitti ja periimplantiitti mukaan lukien. Se sitoutuu bakteerin ribosomin 50S-alayksikköön ja estää bakteerin proteiinisynteesiä häiritsemällä transpeptidaatioreaktiota ja peptidiketjun pitenemistä (105). Klindamysiinin teho useimpiin aerobisiin gramnegatiivisiin bakteereihin on vähäinen johtuen niiden luontaisesta resistenssistä ja solun ulkokalvon huonosta läpäisevyydestä (104).

Klindamysiinille herkille bakteereille on ikävä kyllä kehittynyt useita eri resistenssimekanismeja tätä antibioottia kohtaan. Tällaisia ovat esimerkiksi antibiootin vaikutuskohteen muokkaus, lääkkeen inaktivointi ja lääkkeen ulospumppaus eli effluksi (104, 105). Resistenssin taustalla voi olla sekä plasmidi- että kromosomivälitteisiä mekanismeja.

Kliinikon tuleekin jatkuvasti pitää mielessä se tosiasia, että antibioottien käyttö aiheuttaa bakteereissa monin eri mekanismein toimivaa resistenssiä ja vaikeuttaa resistenssiongelmaa entisestään.

Joillakin kliinisesti merkittävillä anaerobisilla bakteerilajeilla on havaittu vähäisessä määrin metronidatsoliresistenssin lisääntymistä, mutta aiheesta saatavilla oleva tieto on hajanaista (106, 107). Metronidatsoli kuuluu nitroimidatsoliryhmän antibiootteihin, ja se tehoaa pääasiassa ehdottomiin anaerobisiin bakteereihin, kun taas esimerkiksi Actinomyces- ja Propionibacterium-lajit ovat sille vastustuskykyisiä (108). Lääkkeen täytyy toimiakseen olla pelkistetty (109), ja sen kyky kilpailla elektronin vastaanottajana on toiminnan kannalta tärkeää. Organismien aineenvaihdunnassa tapahtuvien muutosten on osoitettu vaikuttavan niiden herkkyyteen metronidatsolia kohtaan.

Metronidatsoliresistenssin taustalla on monimutkaisia mekanismeja, kuten vähentynyt soluunotto, lisääntynyt ulosvirtaus, hidastunut lääkkeen aktivaatio, inaktivaatio ja bakteerin DNA:n korjausmekanismien lisääntyminen (21, 109). Saatavilla oleva tieto bakteerien resistenssimekanismeista metronidatsolia kohtaan on kuitenkin niukkaa.

Tetrasykliini on laajakirjoinen antibiootti, joka sitoutuu ribosomin 30S-alayksikön 16S rRNA:han ja estää bakteerin proteiinisynteesiä, sillä tällöin varautunut aminoasyyli- tRNA ei pääse kiinnittymään ribosomin A-kohtaan (113, 114). Tetrasykliini tunkeutuu gramnegatiivisten solujen sisään diffundoitumalla niiden ulkokalvon poriinien läpi. Tetrasykliiniresistenssin taustalla on usein resistenssideterminantteja sisältävän, liikkuvan perimäaineksen vastaanottaminen, ribosomaalisten geenien mutaatioita tai mutaatioita, jotka vähentävät lääkkeen kerääntymistä solulimaan (115).

Hoito

Antibiootit peri-implantiitin lisähoitona

Anti-infektiivinen hoito on välttämätöntä myös pitkälle edenneen peri-implantiitin hoidossa. Valitettavasti se johtaa vain harvoin riittävään hoitotulokseen, minkä vuoksi leikkaushoitoa pidetään olennaisen tärkeänä (128). Systeemisiä antibiootteja on käytetty sekä anti-infektiivisen hoidon että regeneratiivisten leikkaustoimenpiteiden yhteydessä. Systeemisten antibioottien käytölle peri-implantiitin hoidossa ei ole vakiintuneita suosituksia, mutta antibiootteja suositellaan lisähoidoksi vakavissa peri-implantiittitapauksissa, joissa ientaskujen syvyys on yli 5 mm, implantin ympärillä on merkittävää kraaterinmuodostusta – läpimitaltaan yli 2 mm – ja potilaalla esiintyy ienverenvuotoa (129).

Systeemisiä antibiootteja ja antiseptisia valmisteita saatetaan käyttää rutiininomaisesti osana peri-implantiitin leikkaushoitoa. Kaksi vuotta kestäneessä prospektiivisessa tutkimuksessa kaikilla tutkimukseen osallistuvilla 31 potilaalla aloitettiin viikon mittainen profylaktinen klindamysiinilääkitys päivää ennen leikkausta (130). Kuusi kuukautta leikkauksesta havaittiin, että limakalvonalaisten patogeenien määrä oli edelleen alentunut. Muutos ei kuitenkaan ollut pysyvä: kahden vuoden jälkeen vain 50 prosentilla potilaista ei havaittu peri-implantiitin merkkejä. Sveitsissä ja Länsi-Australiassa toteutetussa tutkimuksessa 24 potilasta hoidettiin amoksisilliinin ja metronidatsolin yhdistelmällä siten, että lääkekuuri aloitettiin heti leikkauksen jälkeen ja se kesti viikon ajan (5). Tulosten perusteella suurin osa näistä peri-implantiittitapauksista oli hoidettavissa. Samalla potilasaineistolla tehdyssä viiden vuoden seurantatutkimuksessa, johon sisältyi säännöllinen ylläpitohoito, hoidon lopputulos oli onnistunut 63 prosentilla potilaista; implanttitasolla onnistumisprosentti oli 53 (131). Anti-infektiivinen ja kirurginen peri-implantiitin hoitoprotokolla, johon sisältyi antibioottilääkitys ja säännölliset ylläpitohoitokäynnit, katsottiin kohtalaisen tehokkaaksi. Ei kuitenkaan ole selvää, mikä merkitys juuri antibiooteilla oli hoitotuloksen kannalta. Jotta täydentävänä hoitona käytettävien systeemisten antibioottien tehosta saadaan näyttöä, tarvitaan satunnaistettuja, kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia.

Ruotsalaiseen satunnaistettuun, kontrolloituun kliiniseen tutkimukseen rekrytoitiin 100 potilasta, joilla oli yhteensä 179 implanttia ja niissä vaikea peri-implantiitti (54). Tutkimuksessa selvitettiin, millainen vaikutus lisähoitona käytetyllä systeemisellä antibiootilla – amoksisilliinilla – ja antibakteerisella paikallisvalmisteella – klooriheksidiinillä – oli hoitotulokseen. Potilaat satunnaistettiin neljään eri ryhmään, joista kaksi sai klooriheksidiiniä ja kaksi 10 päivän amoksisilliinikuurin, joka aloitettiin kolme päivää ennen resektiivistä kirurgiaa. Neljäsosassa implanteista oli ei-modifioitu pinta, kun taas muiden implanttien pintaa oli modifioitu eri tavoin. Hoidon mikrobiologista ja kliinistä lopputulosta arvioitiin kuuden ja 12 kuukauden välein. Amoksisilliinia täydentävänä hoitona saaneilla potilailla raportoitiin uutta luunmuodostusta, kun taas niillä potilailla, jotka eivät olleet saaneet amoksisilliinia, luukato jatkoi etenemistä. Mielenkiintoinen havainto oli, että niiden implanttien ympärillä, joiden pintaa ei ollut modifioitu, antibiootin positiivinen vaikutus oli vähäinen, ja systeemisen amoksisilliinin mahdollinen hyöty ilmenikin vain niiden implanttien tapauksessa, joiden pintaa oli modifioitu (54). Myöhemmässä, kolmen vuoden kuluttua toteutetussa seurannassa analysoitiin 83 potilasta ja 148 implanttia koskevat tiedot, joiden perusteella leikkaushoidon tulokset olivat positiiviset valtaosalla näistä peri-implantiittipotilaista (132). Voidaan spekuloida, onko implantin pinnan ominaisuuksilla vaikutusta peri-implantiitin hoidon pitkäaikaistuloksiin ja sairauden uusiutumistaipumukseen, sillä tutkimuksessa todettiin, että ientaskut madaltuivat enemmän niiden implanttien tapauksessa, joiden pintaa ei ollut modifioitu. Kolmen vuoden seurannassa havaittiin myös, että sitä kohtalaista hyötyä, joka oli aikanaan saatu systeemisen amoksisilliinin käytöstä modifioitujen implanttipintojen tapauksessa (54), ei enää ollut havaittavissa (132).

Atsitromysiini on uusi makrolidiantibiootti, jota on käytetty parodontiitin ja periimplantiitin hoidossa enenevässä määrin. On osoitettu, että se pystyy hillitsemään parodontopatogeeneja, sillä on tulehdusta hillitseviä ominaisuuksia ja se säilyy isännän soluissa, kuten ikenen fibroblasteissa ja makrofageissa (133). Useista erilaisia peri-implantiitin hoito-ohjelmia hyödyntäneistä tutkimuksista saatu näyttö ei kuitenkaan tue atsitromysiinin käyttöä, sillä sen kliiniset ja mikrobiologiset vaikutukset ovat jääneet lyhytkestoisiksi (91, 134) (ks. myös kappale ”Antibioottien resistenssimekanismit”).

Johtopäätökset

Antibiotics in the treatment of periodontal and peri-implant infections