Suomen Hammaslääkärilehti

Suun mikrobisto osana ihmisen mikrobistoa: yhteydet yleisterveyteen

Suomen Hammaslääkärilehti
2020;4(27):40-45
Daniel Belstrøm

Käynyt läpi vertaisarvioinnin. Hyväksytty julkaistavaksi 13.5.2019.

The oral microbiota as part of the human microbiota – links to general health

Ihmiskehon pintoja peittävät miljardit mikro-organismit, kuten bakteerit, virukset, hiivasienet, arkeonit ja alkueläimet. Niistä käytetään yhteisnimitystä ”ihmisen mikrobiomi”. Elimistön mikrobiomi on muovautunut isännän ja mikro-organismien vuosimiljoonia kestäneen yhteiselon aikana. Mikrobiomin koostumus vaihtelee huomattavasti elimistön eri osissa kullekin osalle tyypillisten ekologisten ominaisuuksien mukaan.

Molekyylimenetelmien kehittyessä ihmisen mikrobiomin koostumuksesta on saatu yksityiskohtaista tietoa. Suuontelosta on tähän mennessä tunnistettu yli 900 bakteerilajia. Suunterveyttä säätelee suun normaalin mikrobiston ja isännän välinen symbioottinen suhde. Ekologisten häiriöiden seurauksena paikallisessa bakteerikannassa voi kuitenkin tapahtua muutoksia, mikä johtaa dysbioosiin. Dysbioosia pidetään olennaisen tärkeänä parodontiitin ja karieksen patogeneesin kannalta.

On myös esitetty, että suun mikrobisto vaikuttaa yleisterveyteen, ja sen dysbioosi on yhdistetty tiettyihin yleissairauksiin. Vastaavasti suun mikrobiston ja isännän symbioottisella suhteella saattaa olla positiivisia, laajalti suuontelon ulkopuolelle ulottuvia vaikutuksia. Tämän katsauksen tarkoituksena on tarkastella uusimpia löydöksiä, jotka osoittavat suun mikrobiston ja yleisterveyden yhteyden, sekä pohtia tämän tutkimusalueen tulevaisuuden näköaloja.

Ihmiskehon pintoja peittävät miljardit mikro-organismit, kuten bakteerit, virukset, hiivasienet, arkeonit ja alkueläimet. Näitä organismeja nimitetään ihmisen mikrobiomiksi. Pelkästään bakteerien soluja on ihmiselimistössä kymmenkertaisesti enemmän kuin ihmisen omia soluja (1). Elimistön mikrobiston koostumus on isännän ja mikrobien miljoonia vuosia kestäneen yhteiselon tulos, minkä vuoksi ihmiselimistön ja sen sisä- ja ulkopintoja peittävien mikrobien muodostamasta kokonaisuudesta käytetään nykyisin yhteisnimitystä holobiontti (2). Terveys – suunterveys mukaan luettuna – perustuu mikrobiston ja isännän immuunijärjestelmän symbioottiseen suhteeseen eli harmoniseen rinnakkaiseloon. Niinpä jommassakummassa tapahtuvat muutokset, kuten bakteeridiversiteetin väheneminen tai ylimitoitettu adaptiivinen immuunireaktio elimistön omaa mikrobistoa kohtaan, voi johtaa dysbioosiin (epätasapainoon), jolloin seurauksena voi olla yleis- tai suunterveyden heikkeneminen sekä sairastuminen.

Vuonna 2007 käynnistyi Yhdysvaltain terveysviraston (NIH) alulle panema, ihmisen mikrobiomia kartoittava Human Microbiome Project (HMP) -hanke, jonka tavoitteena oli määrittää ihmisen terve mikrobiomi 300 amerikkalaiselta vapaaehtoiselta kerätyistä näytteistä (1, 3). Vuonna 2013 julkaistiin tiedot liittyen 4 788 näytteeseen, jotka oli kerätty yhteensä 242:lta HMP-hankkeeseen osallistuvalta henkilöltä. Näytteet oli otettu useasta kohdasta elimistöä: naisilta 18 kohdasta, miehiltä 15 kohdasta. Näistä näytteistä selvitettiin ensisijaisesti ihmisen terveen mikrobiomin rakennetta, toimintaa ja monimuotoisuutta (4). Tulokset osoittivat, että kussakin elimistön osassa on tietynlainen, juuri sille ominainen mikrobiomi, jonka koostumus ja toiminta kuvastavat kyseisen osan ekologisia ominaisuuksia. Lisäksi todettiin, että mikrobiyhteisön koostumus ja isännän fenotyyppi – esimerkiksi etnisyys, ikä ja sukupuoli – ovat yhteydessä toisiinsa. Tämä havainto korostaa osaltaan sitä, miten monimutkainen kokonaisuus isännän ja elimistön mikrobiomin välinen symbioosi yleisterveillä henkilöillä on (4). HMP-hankkeen tietoaineisto on nykyään arvokas työkalu, joka tarjoaa fylogeneettistä – 16S rRNA-alueen monistuksen ja sekvensoinnin avulla tutkittavaa – sekä toiminnallista eli metagenomista tietoa elimistön eri osien terveestä viitemikrobiomista. Tähän viitemikrobiomiin voidaan verrata erilaisista yleis- ja suusairauksista kärsiviltä henkilöiltä peräisin olevaa mikrobiomidataa (3).

Viimeksi kuluneen vuosikymmenen aikana mikrobiomin rooli terveydessä ja sairauksissa on noussut nopeasti lisääntyvän mielenkiinnon kohteeksi. Vuonna 2010 PubMed-tietokantaan indeksoitiin kaikkiaan 951 artikkelia, joiden otsikossa esiintyi sana mikrobiomi, mutta vuonna 2018 niiden määrä oli jo kymmenkertainen, 9 050 artikkelia. Suoliston ja suun mikrobiomit ovat ihmiselimistön monimuotoisimmat mikrobiomit, ja niitä onkin tutkittu kaikkein yksityiskohtaisimmin sekä terveyden että sairauksien näkökulmista (5, 6). Teknologian edistyessä uusia menetelmiä on usein ensin käytetty suoliston mikrobiomia koskevissa tutkimuksissa, minkä jälkeen ne on otettu käyttöön myös suun mikrobiomia tarkastelevissa tutkimuksissa. Sekä suolisto että suuontelo ovat osa maha-suolikanavaa, ja niin suoliston kuin suunkin mikrobiomilla on keskeisen tärkeä rooli ruuansulatuksessa (7, 8). Dysbioosi maha-suolikanavan mikrobiomin yhdessä osassa voi näin ollen häiritä muiden osien homeostaasia.

Tässä artikkelissa tarkastellaan aluksi suoliston mikrobiomin ja sen jälkeen suun mikrobiomin roolia yleisen terveydentilan kannalta. Lopuksi pohditaan mikrobiomien muokkaukseen ja siirtoon liittyviä hoitomahdollisuuksia, joiden avulla voitaisiin edistää ja ylläpitää suunterveyttä ja yleisterveyttä. Artikkelissa käytetään taksonomisia termejä, kuten pääjakso, suku ja laji, kuvaamaan suoliston ja suun mikrobiomia koskevien tutkimusten löydöksiä. Pääjakso on hyvin laaja käsite, ja tässä kuvattujen mikro-organismien tarkempi luokittelu tapahtuukin suku- ja lajitasolla.

Suoliston mikrobiomi terveydessä ja sairauksissa

Suoliston mikrobiomi on ihmiselimistön mikrobiomeista monimuotoisin. Se koostuu pääasiassa bakteereista (mikrobeista), joita on tunnistettu jopa 1 500 eri lajia (9). Suolistossa on lisäksi myös arkeoneja, hiivasieniä ja viruksia. Neljä tärkeintä bakteerien pääjaksoa ovat bakteroidit (Bacteroidetes), firmikuutit (Firmicutes), aktinobakteerit (Actinobacteria) ja proteobakteerit (Proteobacteria) (9). Suoliston mikrobiston koostumus vaihtelee huomattavasti eri yksilöillä, ja ruokavaliolla ja elämäntavoilla on siihen erittäin suuri vaikutus. Myös perimä vaikuttaa suoliston mikrobiston koostumukseen. Identtisten kaksosten suolistomikrobistojen onkin todettu muistuttavan toisiaan lähemmin kuin sisaruksilla, joiden mikrobistot puolestaan muistuttavat toisiaan enemmän kuin henkilöillä, jotka eivät ole toisilleen sukua (9, 10). Lisäksi elämäntavoilla, erityisesti ravitsemuksella ja ruokailutottumuksilla, on vaikutusta suoliston mikrobiston koostumukseen (8, 11–13). Onkin esitetty, että suolistomikrobisto voidaan jakaa neljään tyypilliseen ekosysteemiin (enterotyyppiin) (14). Enterotyypeistä kolme liittyy terveyteen, ja ne ovat oletettavasti yhteydessä 1) kaikkiruokaiseen ruokavalioon, 2) paljon kasvikuitua sisältävään ruokavalioon sekä 3) paljon proteiinia ja rasvaa sisältävään ruokavalioon. Neljäs enterotyyppi näyttäisi liittyvän suoliston mikrobiston dysbioosiin esimerkiksi tulehdussairauksista ja ripulista kärsivillä potilailla, ja sille on tyypillistä runsas Escherichia coli -bakteerien määrä (14). Enterotyyppien käyttö suoliston mikrobiomin koostumuksen määrittelyssä on kuitenkin edelleen melko kiistanalaista (15).

Elimistön sisäiset ja ulkoiset häiriöt aiheuttavat suoliston mikrobistolle jatkuvaa stressiä. Esimerkiksi matkustelu saa aikaan ohimeneviä muutoksia mikrobiston koostumuksessa (16, 17). Myös antibiootit muuttavat sen koostumusta merkittävästi (18). Tuoreen nuorilla aikuisilla tehdyn tutkimuksen mukaan suolistomikrobisto kestää kuitenkin antibiootteja hyvin, sillä kuusi kuukautta antibioottihoidon jälkeen sen koostumus oli palautunut lähes ennalleen (19).

Suoliston mikrobistolla uskotaan olevan keskeisen tärkeä rooli elimistön homeostaasin ja yleisterveyden ylläpitäjänä. Esimerkiksi suolistomikrobiston ja immuunijärjestelmän vuorovaikutusta pidetään adaptiivisen immuunihomeostaasin kannalta välttämättömänä (20, 21). Suoliston mikrobiston dysbioosin on lisäksi todettu olevan yhteydessä diabetekseen (22–25). Voidaankin olettaa, että symbioottisella suolistomikrobistolla ei ole vaikutuksia ainoastaan maha-suolikanavan terveyteen, vaan myös koko elimistön yleiseen homeostaasiin.

Suun mikrobiomi

Suun mikrobiomi on ihmiselimistön mikrobiomeista toiseksi monimuotoisin. Suun mikrobisto koostuu bakteereista, joita on kaikilla suuontelon pinnoilla, kuten limakalvojen, kielen ja hampaiden pinnalla (7). Tähän mennessä suuontelosta on eristetty yli 900 eri bakteerilajia (26), ja taksonomista tietoa näistä bakteereista on saatavana ihmisen suun mikrobeille omistetusta tietokannasta (Human Oral Microbe Database (HOMD)) (27). Firmikuutit ovat suuontelon bakteerien yleisin pääjakso ja Streptococcus yleisin bakteerilaji (28). Suun mikrobistossa on suuria eroja eri ihmisten välillä, samoin kuin saman ihmisen suun eri kohtien välillä (3). Yleisesti ottaen suun eri pintojen mikrobistojen koostumusta muovaavat osittain ekologiset ominaisuudet, mutta osittain myös sisä- ja ulkosyntyiset häiriötekijät (29). Posken limakalvo on tyypillisesti aerobinen ympäristö, jossa epiteeli vaihtuu nopeasti, minkä vuoksi sen mikrobisto on melko yksinkertainen ja koostuu lähinnä Streptococcus sp. -bakteereista. Kielen epiteeli puolestaan hilseilee vähemmän, ja sen pinnalla on kryptia, joissa vallitsevat anaerobiset olosuhteet. Tämän vuoksi suuontelon monimuotoisin mikrobisto löytyy juuri kielestä (28).

Ihoon verrattuna suun mikrobistossa on vähemmän yksilöllisiä eroja (3). Suun mikrobistot muistuttavat siis toisiaan enemmän kuin ihon mikrobistot henkilöillä, jotka eivät ole toisilleen sukua. Terveessä suussa eri pintojen mikrobistoissa on kuitenkin yksilöllisiä ominaispiirteitä, jotka säilyvät suhteellisen muuttumattomina niin kauan kuin suu pysyy terveenä (30). Suunterveys perustuu symbioosiin mikrobiston ja isännän immuunijärjestelmän välillä (31, 32). Tämä symbioosi voi häiriintyä erilaisten ekologisten häiriötekijöiden, kuten suuhygienian heikentymisen (33), syljenerityksen vähentymisen (34), tupakoinnin (35, 36) tai epäterveellisen ruokavalion (37, 38) takia, jolloin seurauksena saattaa olla suun mikrobiston dysbioosi. Tällaisilla paikallisen biofilmin koostumuksen muutoksilla on keskeinen rooli kahden merkittävimmän suusairauden, parodontiitin ja karieksen, synnyssä ja etenemisessä (29, 32). Terve symbioottinen suhde suun mikrobiston ja isännän immuunijärjestelmän välillä on näin ollen suunterveyden kannalta olennaisen tärkeä.

Suun mikrobiomi ja yleisterveys

Suun mikrobisto voi heikentää yleisterveyttä monin eri tavoin. Suun mikrobiston bakteerit voivat ensinnäkin päästä verenkiertoon ientulehduksen ja parodontaalikudoksen tulehduksen seurauksena (39, 40), mutta ne voivat levitä myös periapikaalisista infektioista (41). Hoitamatonta yleistynyttä parodontiittia sairastavilla potilailla parodontaalihaavan kokonaispinta- ala voi olla jopa 20 cm2, joka vastaa kämmenen pinta-alaa (42). Ei siis ole yllättävää, että potilailla, joilla on hoitamaton parodontiitti, esiintyy hampaiden harjauksen ja hammashoitotoimenpiteiden jälkeen ohimenevää bakteremiaa useammin kuin terveillä verrokeilla (39). Ei myöskään ole yllätys, että hoitamatonta parodontiittia sairastavilla on todettu suubakteerien DNA:ta verenkiertoelimistössä, esimerkiksi sydänläpissä ja ateroskleroosiplakeissa (43, 44). Ilmiö tunnetaan nimellä fokaali-infektioteoria, ja sen mukaan suun mikrobiston bakteerit pystyvät aiheuttamaan sairauksia elimistön kaukaisissa osissa, mikäli ne onnistuvat pääsemään sinne (45). Fokaali-infektioteoria ei ole uusi keksintö. Itse asiassa se sai alkunsa jo Hippokrateen näkemyksistä, ja sen katsotaan edelleen selittävän, miten suun mikro-organismien aiheuttama endokardiitti ja keuhkokuume syntyvät (45).

Suun mikrobistolla voi olla myös epäsuoria kielteisiä vaikutuksia yleisterveyteen. Mikrobisto on keskeinen osa suun homeostaasia, joka perustuu mikrobien symbioosiin isännän immuunipuolustuksen kanssa (7). Toisaalta ikenenalaisen mikrobiflooran paikallisilla muutoksilla on keskeisen tärkeä rooli hampaan kiinnityskudoksia tuhoavan tulehdusprosessin käynnistymisessä ja ylläpitämisessä, mitkä ovat parodontiitin tunnusmerkkejä (32, 46). Parodontiittiin liittyy lisääntynyt yleissairauksien, kuten diabeteksen (47–49) sekä sydän- ja verisuonitautien (50–53), riski. Parodontiitin riittävä hoito parantaa myös diabeteksen (54) sekä sydän- ja verisuonitautien (55, 56) kliinisiä parametreja. Yksi selitys näille löydöksille on, että parodontaalileesioissa syntyvät tulehdusta edistävät sytokiinit voivat vapautua verenkiertoon, jolloin niillä on potilaan kokonaistulehdusstatuksen kannalta kielteinen vaikutus (57). Tämä niin kutsuttua matala-asteista tulehdusta koskeva teoria on vilkkaan tutkimuksen kohteena, ja tutkimukset voivat antaa lisää tietoa suun tulehdusten ja yleisen terveydentilan välisistä mekanismeista. Koska suun mikrobisto osallistuu immuunipuolustusjärjestelmän paikalliseen aktivaatioon, sillä on joka tapauksessa ilmeisen tärkeä rooli matala-asteisessa tulehduksessa, joka on suun tulehdusta ja yleistä terveydentilaa yhdistävä tekijä.

Tämän lisäksi lukuisissa assosiaatiotutkimuksissa on todettu yhteys suun mikrobiston koostumuksen ja erilaisten yleissairauksien välillä. Näissä tapauksissa systeemistä sairautta voidaan pitää suun mikrobistoon kohdistuvana stressitekijänä, jonka seurauksena mikrobisto häiriintyy. Suun mikrobistoa muuttavia systeemisiä sairauksia ovat esimerkiksi diabetes, nivelreuma ja systeeminen lupus erythematosus, ja kuten Silva ja työtoverit katsauksessaan totesivat, mikrobiston häiriintyminen johtuu näissä tapauksissa luultavasti lisääntyneestä IL-17-välitteisestä tulehduksesta (58). Myös ylipainon on todettu muuttavan ikenenalaisen mikrobiston koostumusta tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla (59). Lisäksi tuoreessa tutkimuksessa parodontiittipotilailla havaittiin yhteys ikenenalaisen mikrobiston ja maksakirroosin välillä, mikä saattaa olla seurausta maksakirroosia sairastavien heikentyneestä immuunijärjestelmästä (60). On siis näyttöä siitä, että suun mikrobiston koostumus heijastaa systeemistä sairautta.

Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet, että suun mikrobisto voisi toimia erityyppisten syöpien biomerkkiaineena. On esimerkiksi osoitettu, että suun mikrobiston koostumuksen ja suun levyepiteelisyövän levinneisyysasteen välillä on yhteys ja että syövän eteneminen muuttaa mikrobiston koostumusta (61). Tietynlainen kielen mikrobiston koostumus on lisäksi liitetty mahasyöpään, minkä vuoksi on ehdotettu, että kielen mikrobiston tutkimusta voisi mahdollisesti käyttää apuna mahasyövän seulonnassa ja varhaisessa toteamisessa (62). Suun mikrobiston koostumuksella on raportoitu olevan mahdollisia yhteyksiä myös haima- (63), ruokatorvi- (64) ja kolorektaalisyöpään (65). Onkin mahdollista, että suun mikrobistoa käytetään jo lähitulevaisuudessa rutiininomaisesti syövän seulontaan.

Niihin runsaslukuisiin tutkimuksiin, jotka käsittelevät suun mikrobiston mahdollista roolia yleissairauksissa, liittyy muutamia sudenkuoppia. Valtaosa näistä tutkimuksista on ensinnäkin poikkileikkaustutkimuksia, mikä luonnollisesti rajoittaa mahdollisuuksia tehdä syy-seuraussuhteita koskevia johtopäätöksiä. Toiseksikin tiedetään, että parodontiitti liittyy moniin systeemisiin sairauksiin, mukaan lukien diabetes sekä sydän- ja verisuonitaudit. Näitä systeemisairauksia koskeviin tutkimuksiin sisältyy kuitenkin vain harvoin suun tutkimus, minkä vuoksi tietoa parodontiitin vaikutuksesta näihin sairauksiin ei saada. Kolmanneksi parodontiitilla, diabeteksella ja sydän- ja verisuonitaudeilla on monia yhteisiä riskitekijöitä, kuten tupakointi ja epäterveellinen ruokavalio. Lisäksi tupakointi ja epäterveellinen ruokavalio jo itsessään vaikuttavat suun mikrobistojen, kuten syljen ja ikenenalaisen mikrobiston, koostumukseen. On siis mahdollista, että osan raportoiduista yhteyksistä selittävätkin yhteiset sekoittavat tekijät.

Viime kädessä ei tiedetä, ovatko suun mikrobiston muutokset systeemisten sairauksien edellytys vai seurausta niistä, eli kumpi on muna ja kumpi kana. Tarvitaan siis suurilla populaatioilla toteutettuja pitkäaikaisia pitkittäistutkimuksia, jotta voidaan arvioida, onko suun mikrobiston ja lisääntyneen systeemisten sairauksien riskin välillä kausaalinen yhteys.

Tulevaisuuden hoitomahdollisuuksia

Suun mikrobisto yleisterveyden ja sairauksien seulonnassa

Suun mikrobistoa voitaisiin mahdollisesti käyttää yleissairauksien seulontaan prekliinisessä vaiheessa. Helposti ja eiinvasiivisesti saatavilla oleva sylkinäyte olisi seulonnan kannalta hyvä vaihtoehto muuntyyppisille suusta otettaville mikrobinäytteille (66, 67). Koska sylki on suuonteloon tullessaan steriiliä (68), sen mikrobisto koostuu suun pinnoilta peräisin olevista bakteereista (28). Useiden löydösten, jotka koskevat syljen mikrobiston suhdetta suunterveyteen ja sairauksiin, voidaan katsoa osoittavan, että sylkinäytteeseen perustuva seulonta soveltuu sairauksien toteamiseen. Erilaisia molekyylitekniikoita hyödyntävissä poikkileikkaustutkimuksissa on ensinnäkin todettu, että parodontiittia (69, 70) ja kariesta (71, 72) sairastavien potilaiden syljen mikrobiston koostumus on erilainen kuin tervesuisilla henkilöillä. Toiseksi pitkäaikaistutkimuksista saatu tieto on osoittanut, että syljen mikrobisto on yksilöllinen (73) ja säilyy terveessä suussa stabiilina ajan kuluessakin (30). Kolmanneksi parodontiittipotilailla on todettu, että tiettyjen parodontopatogeeneina pidettyjen bakteerien pitoisuudet ikenen alla ja syljessä korreloivat keskenään (74–77). Lisäksi interventiotutkimuksissa on osoitettu, että syljen mikrobisto heijastaa suun bakteerifloorassa tapahtuvia muutoksia, jotka johtuvat esimerkiksi suuhygienian hoidon lopettamisesta (33) tai konservatiivisesta parodontaalihoidosta (78, 79). Syljen mikrobiston koostumuksen ja suun terveydentilan välillä on siis osoitettu olevan yhteys, mutta tarvitaan lisää tutkimuksia selvittämään, edeltävätkö syljen mikrobiston muutokset suun sairauksien kliinisiä merkkejä vai ovatko löydökset seurausta jo olemassa olevasta suun sairaudesta. Tuoreet tutkimukset ovat tuoneet mielenkiintoista lisävalaistusta teoriaan syljen mikrobiston toiminnallisista profiileista. Näiden tutkimusten perusteella kaikki tervesuiset henkilöt edustavat jotakin sylkiekotyyppiä, joka voidaan määritellä syljen metabolisen profiilin perusteella ja joka korreloi syljen mikrobiston koostumuksen kanssa (80). Lisäksi metatranskriptomiikkaanalyysin tulokset ovat osoittaneet, että parodontiitti- ja kariespotilaiden syljen mikrobisto on erilainen kuin tervesuisilla henkilöillä (81). Useissa poikkileikkaustutkimuksissa on todettu yhteyksiä syljen mikrobiston ja yleissairauksien, kuten maksakirroosin (82), diabeteksen (83) ja haimasyövän (84) välillä. Tällä hetkellä tarvitaan kuitenkin laajoja prospektiivisia pitkittäistutkimuksia, jotta voitaisiin arvioida, kuinka tehokasta yleissairauksien sylkinäytteisiin perustuva seulonta todella on.

Suun mikrobiomin muokkaus

Koska suunterveys perustuu suun mikrobiston ja isännän väliseen symbioosiin (85), on syytä olettaa, että suun homeostaasi heijastaa yleistä terveydentilaa. Esimerkiksi jotkut suun bakteerilajit saattavat osallistua verenpaineen säätelyyn, koska ne pystyvät pelkistämään epäorgaanista nitraattia nitriitiksi ja typpioksidiksi (86). On siis mahdollista, että muokkaamalla suun mikrobistoa voitaisiin vaikuttaa yleiseen terveydentilaan. Suun mikrobiston koostumusta voidaan muokata sekä suoraan että epäsuorasti. Teoriassa mikrobistoa on mahdollista muokata suoraan joko probioottien tai mikrobien siirron avulla, kun taas epäsuora muokkaaminen tapahtuu ekologisia olosuhteita muuttamalla. Tutkimuksissa probioottien käytöllä on tervesuisilla henkilöillä saavutettu määrällisiä muutoksia suun mikrobistossa (87), mutta suun mikrobiston siirtoja ei vielä ole tehty. Ulosteensiirtoja sen sijaan käytetään jo uusiutuvan Clostridium difficile -infektion hoidossa (88). Suun mikrobistoa voidaan muokata epäsuorasti myös hillitsemällä tulehdusta (89), mikä on osoitettu käyttämällä resolviinia (resolvin E1) kani- (90) ja rottamalleissa (91). On siis mahdollista, että tulevaisuudessa suun sairauksia ja yleissairauksia ehkäistään ja hoidetaan muokkaamalla suun mikrobistoa suoraan ja epäsuorasti. Tarvitaan kuitenkin vielä paljon tutkimusta, ennen kuin tällaiset hoitomuodot voidaan ottaa rutiinikäyttöön hammaslääkärin vastaanotolla.

Johtopäätökset

Uusien, kehittyneiden molekyylitekniikoiden avulla on saatu paljon arvokasta tietoa siitä, miten suun mikrobisto liittyy suun terveyteen ja sairauksiin. Niinpä nykyisin tiedetään, että parodontiitille ja kariekselle on ominaista suun mikrobiston dysbioosi, ei niinkään tiettyjen suubakteerien läsnäolo tai niiden puuttuminen. On mahdollista, että suun mikrobiston koostumus heijastaa yleisterveyttä tai vaikuttaa siihen. Tarvitaan kuitenkin vielä laajoja pitkittäistutkimuksia, jotta asiasta saadaan selvyys.

The oral microbiota as part of the human microbiota – links to general health

The human body is covered by billions of microorganisms, including bacteria, virus, fungi, archaea and protozoa, which are collectively referred to as the human microbiome. The composition of the resident microbiome is shaped through millions of years of co-evolution with the host, with substantial site-specific variations due to characteristic ecological properties at each body site.

During the latest decades the development of sophisticated molecular methods has provided deep insight into the composition of the human microbiome, and today more than 900 different bacterial species have been identified from the oral cavity. Oral health is shaped by a symbiotic relationship between the resident oral microbiota and the host. However, local bacterial alterations, as a consequence of ecological perturbations, may result in dysbiosis, which is considered to be critical in the pathogenesis of the two major oral diseases, periodontitis and dental caries.

The composition of the oral microbiota has also been suggested to influence the general health status, and dysbiosis of the oral microbiota has been linked to general medical diseases, such as cardiovascular diseases, diabetes and cancer. Therefore, a symbiotic relationship between the oral microbiota and the host may potentially have positive effects reaching far beyond the borders of the oral cavity.

The purpose of the present review paper is to address the latest findings linking the oral microbiota with general health status, and to discuss future perspectives of this area of research.

Kirjoittaja

Daniel Belstrøm
Associate professor, DDS, PhD, dr. odont, Department of Odontology, Section for Periodontology and Microbiology, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen

Käännös: Anna Vuolteenaho

Kirjallisuutta

  1. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser- Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The human microbiome project. Nature 2007; 449(7164): 804–10.
  2. Salvucci E. Microbiome, holobiont and the net of life. Crit Rev Microbiol 2016; 42(3): 485–94.
  3. Gevers D, Knight R, Petrosino JF, Huang K, McGuire AL, Birren BW. ym. The Human Microbiome Project: a community resource for the healthy human microbiome. PLoS Biol 2012; 10(8): e1001377.
  4. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012; 486(7402): 207–14.
  5. Caporaso JG, Lauber CL, Costello EK, Berg- Lyons D, Gonzalez A, Stombaugh J. ym. Moving pictures of the human microbiome. Genome Biol 2011;12(5): R50.
  6. Cox MJ, Cookson WO, Moffatt MF. Sequencing the human microbiome in health and disease. Hum Mol Genet 2013; 22(R1): R88–94.
  7. Kilian M, Chapple IL, Hannig M, Marsh PD, Meuric V, Pedersen AM. ym. The oral microbiome - an update for oral healthcare professionals. Br Dent J 2016; 221(10): 657–66.
  8. Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, Goodman AL, Gordon JI. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature 2011; 474(7351): 327–36.
  9. Turnbaugh PJ, Quince C, Faith JJ, McHardy AC, Yatsunenko T, Niazi F. ym. Organismal, genetic, and transcriptional variation in the deeply sequenced gut microbiomes of identical twins. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107(16): 7503–8.
  10. Tims S, Derom C, Jonkers DM, Vlietinck R, Saris WH, Kleerebezem M. ym. Microbiota conservation and BMI signatures in adult monozygotic twins. ISME J 2013; 7(4): 707–17.
  11. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, Prifti E, Pons N, Le CE. ym. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 2013; 500(7464): 585–8.
  12. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G. ym. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013; 500(7464): 541–6.
  13. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O'Connor EM, Cusack S. ym. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012; 488(7410): 178–84.
  14. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR. ym. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011; 473(7346): 174–80.
  15. Costea PI, Hildebrand F, Arumugam M, Backhed F, Blaser MJ, Bushman FD. ym. Enterotypes in the landscape of gut microbial community composition. Nat Microbiol 2018; 3(1): 8–16.
  16. Riddle MS, Connor BA. The Traveling Microbiome. Curr Infect Dis Rep 2016; 18(9): 29.
  17. Youmans BP, Ajami NJ, Jiang ZD, Campbell F, Wadsworth WD, Petrosino J. ym. Characterization of the human gut microbiome during travelers' diarrhea. Gut Microbes 2015; 6(2): 110–9.
  18. Ianiro G, Tilg H, Gasbarrini A. Antibiotics as deep modulators of gut microbiota: between good and evil. Gut 2016; 65(11): 1906–15.
  19. Palleja A, Mikkelsen KH, Forslund SK, Kashani A, Allin KH, Nielsen T. ym. Recovery of gut microbiota of healthy adults following antibiotic exposure. Nat Microbiol 2018; 3(11): 1255–65.
  20. Honda K, Littman DR. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nature 2016; 535(7610): 75–84.
  21. Maynard CL, Elson CO, Hatton RD, Weaver CT. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature 2012; 489(7415): 231–41.
  22. Wen L, Ley RE, Volchkov PY, Stranges PB, Avanesyan L, Stonebraker AC. ym. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature 2008; 455(7216): 1109–13.
  23. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F. ym. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012; 490(7418): 55–60.
  24. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergström G, Behre CJ, Fagerberg B. ym. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 2013; 498(7452): 99–103.
  25. Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, Hyotylainen T, Nielsen T, Jensen BA. ym. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature 2016; 535(7612): 376–81.
  26. Paster BJ, Boches SK, Galvin JL, Ericson RE, Lau CN, Levanos VA. ym Bacterial diversity in human subgingival plaque. J Bacteriol 2001; 183(12): 3770–83.
  27. Chen T, Yu WH, Izard J, Baranova OV, Lakshmanan A, Dewhirst FE. The Human Oral Microbiome Database: a web accessible resource for investigating oral microbe taxonomic and genomic information. Database (Oxford) 2010; 2010: baq013.
  28. Segata N, Haake SK, Mannon P, Lemon KP, Waldron L, Gevers D. ym. Composition of the adult digestive tract bacterial microbiome based on seven mouth surfaces, tonsils, throat and stool samples. Genome Biol 2012; 13(6): R42.
  29. Marsh PD, Zaura E. Dental biofilm: ecological interactions in health and disease. J Clin Periodontol 2017; 44 Suppl 18: S12–S22.
  30. Hall MW, Singh N, Ng KF, Lam DK, Goldberg MB, Tenenbaum HC. ym. Inter-personal diversity and temporal dynamics of dental, tongue, and salivary microbiota in the healthy oral cavity. NPJ Biofilms Microbiomes 2017; 3: 2.
  31. Lamont RJ, Koo H, Hajishengallis G. The oral microbiota: dynamic communities and host interactions. Nat Rev Microbiol 2018; 16(12): 745–59.
  32. Sanz M, Beighton D, Curtis MA, Cury JA, DigeI, Dommisch H. ym. Role of microbial biofilms in the maintenance of oral health and in the development of dental caries and periodontal diseases. Consensus report of group 1 of the Joint EFP/ORCA workshop on the boundaries between caries and periodontal disease. J Clin Periodontol 2017; 44 Suppl 18: S5–S11.
  33. Belstrøm D, Sembler-Møller ML, Grande MA, Kirkby N, Cotton SL, Paster BJ. ym. Impact of Oral Hygiene Discontinuation on Supragingival and Salivary Microbiomes. JDR Clin Trans Res 2018; 3(1): 57–64.
  34. Almståhl A, Carlén A, Eliasson L, Lingström P. Lactobacillus species in supragingival plaque in subjects with hyposalivation. Arch Oral Biol 2010; 55(3): 255–9.
  35. Shchipkova AY, Nagaraja HN, Kumar PS. Subgingival microbial profiles of smokers with periodontitis. J Dent Res 2010; 89(11): 1247–53.
  36. Fullmer SC, Preshaw PM, Heasman PA, Kumar PS. Smoking cessation alters subgingival microbial recolonization. J Dent Res 2009; 88(6): 524–8.
  37. Hansen TH, Kern T, Bak EG, Kashani A, Allin KH, Nielsen T. ym. Impact of a vegan diet on the human salivary microbiota. Sci Rep 2018; 8(1): 5847.
  38. Keller MK, Kressirer CA, Belstrøm D, Twetman S, Tanner ACR. Oral microbial profiles of individuals with different levels of sugar intake. J Oral Microbiol 2017; 9(1): 1355207.
  39. Forner L, Larsen T, Kilian M, Holmstrup P. Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation. J Clin Periodontol 2006; 33(6): 401–7.
  40. Damgaard C, Magnussen K, Enevold C, Nilsson M, Tolker-Nielsen T, Holmstrup P. ym. Viable bacteria associated with red blood cells and plasma in freshly drawn blood donations. PLoS One 2015; 10(3): e0120826.
  41. Parahitiyawa NB, Jin LJ, Leung WK, Yam WC, Samaranayake LP. Microbiology of odontogenic bacteremia: beyond endocarditis. Clin Microbiol Rev 2009; 22(1): 46–64.
  42. Hujoel PP, White BA, Garcia RI, Listgarten MA. The dentogingival epithelial surface area revisited. J Periodontal Res 2001; 36(1): 48–55.
  43. Mougeot JC, Stevens CB, Paster BJ, Brennan MT, Lockhart PB, Mougeot FK. Porphyromonas gingivalis is the most abundant species detected in coronary and femoral arteries. J Oral Microbiol 2017; 9(1): 1281562.
  44. Armingohar Z, Jørgensen JJ, Kristoffersen AK, Abesha-Belay E, Olsen I. Bacteria and bacterial DNA in atherosclerotic plaque and aneurysmal wall biopsies from patients with and without periodontitis. J Oral Microbiol 2014; 6.
  45. Kumar PS. Oral microbiota and systemic disease. Anaerobe 2013; 24: 90–3.
  46. Pihlstrom BL, Michalowicz BS, Johnson NW. Periodontal diseases. Lancet 2005; 366(9499): 1809–20.
  47. Demmer RT, Jacobs DR Jr., Desvarieux M. Periodontal disease and incident type 2 diabetes: results from the First National Health and Nutrition Examination Survey and its epidemiologic follow-up study. Diabetes Care 2008; 31(7): 1373–9.
  48. Demmer RT, Holtfreter B, Desvarieux M, Jacobs DR Jr., Kerner W, Nauck M. ym. The influence of type 1 and type 2 diabetes on periodontal disease progression: prospective results from the Study of Health in Pomerania (SHIP). Diabetes Care 2012; 35(10): 2036–42.
  49. Lalla E, Papapanou PN. Diabetes mellitus and periodontitis: a tale of two common interrelated diseases. Nat Rev Endocrinol 2011; 7(12): 738–48.
  50. Tonetti MS, Van Dyke TE. Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease: consensus report of the Joint EFP/AAPWorkshop on Periodontitis and Systemic Diseases. J Periodontol 2013; 84 Suppl 4S: S24–S29.
  51. Geismar K, Stoltze K, Sigurd B, Gyntelberg F, Holmstrup P. Periodontal disease and coronary heart disease. J Periodontol 2006; 77(9): 1547–54.
  52. Rydén L, Buhlin K, Ekstrand E, de Faire U, Gustafsson A, Holmer J. ym. Periodontitis Increases the Risk of a First Myocardial Infarction: A Report From the PAROKRANK Study. Circulation 2016; 133(6): 576–83.
  53. Hansen GM, Egeberg A, Holmstrup P, Hansen PR. Relation of Periodontitis to Risk of Cardiovascular and All-Cause Mortality (from a Danish Nationwide Cohort Study). Am J Cardiol 2016; 118(4): 489–93.
  54. Sgolastra F, Severino M, Pietropaoli D, Gatto R, Monaco A. Effectiveness of periodontal treatment to improve metabolic control in patients with chronic periodontitis and type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Periodontol 2013; 84(7): 958–73.
  55. Tonetti MS, D'Aiuto F, Nibali L, Donald A, Storry C, Parkar M. ym. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med 2007; 356(9): 911–20.
  56. Orlandi M, Suvan J, Petrie A, Donos N, Masi S, Hingorani A. ym. Association between periodontal disease and its treatment, flow-mediated dilatation and carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2014; 236(1): 39–46.
  57. Holmstrup P, Damgaard C, Olsen I, Klinge B, Flyvbjerg A, Nielsen CH. ym. Comorbidity of periodontal disease: two sides of the same coin? An introduction for the clinician. J Oral Microbiol 2017; 9(1): 1332710.
  58. Graves DT, Corrêa JD, Silva TA. The Oral Microbiota Is Modified by Systemic Diseases. J Dent Res 2019; 98(2):148–56.
  59. Tam J, Hoffmann T, Fischer S, Bornstein S, Gräßler J, Noack B. Obesity alters composition and diversity of the oral microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus independently of glycemic control. PLoS One 2018; 13(10): e0204724.
  60. Jensen A, Ladegaard Grønkjær L, Holmstrup P, Vilstrup H, Kilian M. Unique subgingival microbiota associated with periodontitis in cirrhosis patients. Sci Rep 2018; 8(1): 10718.
  61. Yang CY, Yeh YM, Yu HY, Chin CY, Hsu CW, Liu H. ym. Oral Microbiota Community Dynamics Associated With Oral Squamous Cell Carcinoma Staging. Front Microbiol 2018; 9: 862.
  62. Wu J, Xu S, Xiang C, Cao Q, Li Q, Huang J. ym. Tongue Coating Microbiota Community and Risk Effect on Gastric Cancer. J Cancer 2018; 9(21): 4039–48.
  63. Michaud DS, Izard J. Microbiota, oral microbiome, and pancreatic cancer. Cancer J 2014; 20(3): 203–6.
  64. Peters BA, Wu J, Pei Z, Yang L, Purdue MP, Freedman ND. ym. Oral Microbiome Composition Reflects Prospective Risk for Esophageal Cancers. Cancer Res 2017; 77(23): 6777–87.
  65. Flemer B, Warren RD, Barrett MP, Cisek K, Das A, Jeffery IB. ym. The oral microbiota in colorectal cancer is distinctive and predictive. Gut 2018; 67(8): 1454–63.
  66. Giannobile WV, Beikler T, Kinney JS, Ramseier CA, Morelli T, Wong DT. Saliva as a diagnostic tool for periodontal disease: current state and future directions. Periodontol 2000 2009; 50: 52–64.
  67. Yoshizawa JM, Schafer CA, Schafer JJ, Farrell JJ, Paster BJ, Wong DT. Salivary biomarkers: toward future clinical and diagnostic utilities. Clin Microbiol Rev 2013; 26(4): 781–91.
  68. Schrøder SA, Bardow A, Eickhardt-Dalbøge S, Johansen HK, Homøe P. Is parotid saliva sterile on entry to the oral cavity? Acta Otolaryngol 2017; 137(7): 762–4.
  69. Paju S, Pussinen PJ, Suominen-Taipale L, Hyvönen M, Knuuttila M, Könönen E. Detection of multiple pathogenic species in saliva is associated with periodontal infection in adults. J Clin Microbiol 2009; 47(1): 235–8.
  70. Griffen AL, Beall CJ, Campbell JH, Firestone ND, Kumar PS, Yang ZK. ym. Distinct and complex bacterial profiles in human periodontitis and health revealed by 16S pyrosequencing. ISME J 2012; 6(6): 1176–85.
  71. Yang F, Zeng X, Ning K, Liu KL, Lo CC, Wang W. ym. Saliva microbiomes distinguish cariesactive from healthy human populations. ISME J 2012; 6(1): 1–10.
  72. Crielaard W, Zaura E, Schuller AA, Huse SM, Montijn RC, Keijser BJ. Exploring the oral microbiota of children at various developmental stages of their dentition in the relation to their oral health. BMC Med Genomics 2011; 4: 22.
  73. Leake SL, Pagni M, Falquet L, Taroni F, Greub G. The salivary microbiome for differentiating individuals: proof of principle. Microbes Infect 2016; 18(6): 399–405.
  74. Haririan H, Andrukhov O, Bertl K, Lettner S, Kierstein S, Moritz A. ym. Microbial analysis of subgingival plaque samples compared to that of whole saliva in patients with periodontitis. J Periodontol 2014; 85(6): 819–28.
  75. Boutaga K, Savelkoul PH, Winkel EG, Van Winkelhoff AJ. Comparison of subgingival bacterial sampling with oral lavage for detection and quantification of periodontal pathogens by real-time polymerase chain reaction. J Periodontol 2007; 78(1): 79–86.
  76. He J, Huang W, Pan Z, Cui H, Qi G, Zhou X. ym. Quantitative analysis of microbiota in saliva, supragingival, and subgingival plaque of Chinese adults with chronic periodontitis. Clin Oral Investig 2012; 16(6): 1579–88.
  77. Nickles K, Scharf S, Röllke L, Dannewitz B, Eickholz P. Comparison of Two Different Sampling Methods for Subgingival Plaque: Subgingival Paper Points or Mouthrinse Sample? J Periodontol 2017; 88(4): 399–406.
  78. Kageyama S, Takeshita T, Asakawa M, Shibata Y, Takeuchi K, Yamanaka W. ym. Relative abundance of total subgingival plaque-specific bacteria in salivary microbiota reflects the overall periodontal condition in patients with periodontitis. PLoS One 2017; 12(4): e0174782.
  79. Belstrøm D, Grande MA, Sembler-Møller ML, Kirkby N, Cotton SL, Paster BJ. ym. Influence of periodontal treatment on subgingival and salivary microbiotas. J Periodontol 2018; 89(5): 531–9.
  80. Zaura E, Brandt BW, Prodan A, Teixeira de Mattos MJ, Imangaliyev S, Kool J. ym. On the ecosystemic network of saliva in healthy young adults. ISME J 2017; 11(5): 1218–31.
  81. Belstrøm D, Constancias F, Liu Y, Yang L, Drautz-Moses DI, Schuster SC. ym. Metagenomic and metatranscriptomic analysis of saliva reveals disease-associated microbiota in patients with periodontitis and dental caries. NPJ Biofilms Microbiomes 2017; 3: 23.
  82. Bajaj JS, Betrapally NS, Hylemon PB, Heuman DM, Daita K, White MB. ym. Salivary microbiota reflects changes in gut microbiota in cirrhosis with hepatic encephalopathy. Hepatology 2015; 62(4): 1260–71.
  83. Sabharwal A, Ganley K, Miecznikowski JC, Haase EM, Barnes V, Scannapieco FA. The salivary microbiome of diabetic and non-diabetic adults with periodontal disease. J Periodontol 2019; 90(1): 26–34.
  84. Torres PJ, Fletcher EM, Gibbons SM, Bouvet M, Doran KS, Kelley ST. Characterization of the salivary microbiome in patients with pancreatic cancer. PeerJ 2015; 3: e1373.
  85. Rosier BT, Marsh PD, Mira A. Resilience of the Oral Microbiota in Health: Mechanisms That Prevent Dysbiosis. J Dent Res 2018; 97(4): 371–80.
  86. Bryan NS, Tribble G, Angelov N. Oral Microbiome and Nitric Oxide: the Missing Link in the Management of Blood Pressure. Curr Hypertens Rep 2017; 19(4): 33.
  87. Dassi E, Ferretti P, Covello G, Bertorelli R, Denti MA, De Sanctis V. ym. The short-term impact of probiotic consumption on the oral cavity microbiome. Sci Rep 2018; 8(1): 10476.
  88. Zipursky JS, Sidorsky TI, Freedman CA, Sidorsky MN, Kirkland KB. Patient attitudes toward the use of fecal microbiota transplantation in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2012; 55(12): 1652–8.
  89. Mark BP, Van Dyke TE. Host modulation: controlling the inflammation to control the infection. Periodontol 2000 2017; 75(1): 317–29.
  90. Hasturk H, Kantarci A, Goguet-Surmenian E, Blackwood A, Andry C, Serhan CN. ym. Resolvin E1 regulates inflammation at the cellular and tissue level and restores tissue homeostasis in vivo. J Immunol 2007; 179(10): 7021–9.
  91. Lee CT, Teles R, Kantarci A, Chen T, McCafferty J, Starr JR. ym. Resolvin E1 Reverses Experimental Periodontitis and Dysbiosis. J Immunol 2016; 197(7): 2796–806.