Suun infektioiden yhteys sydän- ja verisuonisairauksiin

Suun kroonisten infektioiden ja sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät

Suun kroonisilla infektioilla ja sydän- ja verisuonisairauksilla on useita yhteisiä riskitekijöitä, jotka muokkaavat yksilön alttiutta näille sairauksille. Yleisesti tunnettuihin yksilöllisiin riskitekijöihin lukeutuvat korkea ikä, miessukupuoli, tupakointi, runsas alkoholin kulutus, matala sosioekonominen asema, diabetes, lihavuus, metabolinen oireyhtymä, ravitsemukseen liittyvät tekijät ja stressi (10, 11). Lisäksi parodontiitin ja sydän- ja verisuonitautien geneettisissä profiileissa on osoitettu olevan yhteneväisyyksiä, ja tulevaisuudessa pystytään todennäköisesti paljastamaan vielä toistaiseksi tuntemattomia yhteisiä riskitekijöitä. Tupakointi on sekä parodontiitin että sydän- ja verisuonitautien merkittävä riskitekijä. Sillä on vaikutusta muun muassa verenkiertoon, mikrobiomiin, neutrofiilien toimintaan ja sytokiinien tuotantoon sekä kudosten paranemispotentiaaliin (12).

Epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että parodontiitti lisää useiden systeemisairauksien, kuten diabeteksen, sydän- ja verisuonitautien sekä nivelreuman, riskiä (13). Lihavuuden tulehdusta kiihdyttävä vaikutus saattaa osaltaan selittää havaittuja yhteyksiä parodontaalisairauksien ja sydän- ja verisuonitautien välillä (13). Myös diabetekseen liittyvät muutokset esimerkiksi neutrofiilien ja makrofagien toiminnassa, sytokiinien erityksessä ja haavan paranemisessa altistavat sekä parodontiitille että sydän- ja verisuonisairauksille (14). Lisäksi eräät geneettiset riskitekijät saattavat olla näissä sairauksissa samoja. Esimerkiksi VAMP8-geenin tietty muoto liittyy sekä parodontiittiin että sepelvaltimotautiin (15). Kyseinen geeni vaikuttaa muun muassa sytokiinien eritykseen, glukoosiaineenvaihduntaan, veren hyytymiseen ja haavan paranemiseen. Nämä prosessit ovat tärkeitä sekä parodontiitin että sydän- ja verisuonisairauksien tautimekanismeissa.

Parodontiitti yhdistyy sydän- ja verisuonisairauksiin monilla mekanismeilla

Parodontiitin yhteyttä sydän- ja verisuonisairauksiin on selitetty lukuisilla mekanismeilla, jotka voidaan karkeasti jaotella suoriin ja epäsuoriin. Suoriin mekanismeihin lukeutuvat parodontiittibakteerien sekä niiden virulenssitekijöiden vaikutukset verisuonten seinämissä. Epäsuoriin mekanismeihin kuuluvat parodontiitin aiheuttama systeeminen tulehdustila ja aineenvaihdunnalliset muutokset.

Parodontiitin kehittyessä suun mikrobiomi muuttuu patogeeniseen suuntaan. Monimuotoinen dysbioottinen bakteeriyhdyskunta aiheuttaa paikallisen tulehdusvasteen yliaktivaation ja houkuttelee paikalle proteolyyttisiä entsyymejä erittäviä neutrofiilejä, mikä johtaa parodontiumin kudostuhoon. Parodontiitissa proinflammatoristen sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä (TNF) α:n, interleukiini (IL) 1β:n ja IL-6:n, tuotanto on lisääntynyt. Näiden sytokiinien systeemivaikutuksena on se, että maksan akuutin faasin tulehdusvälittäjäaineiden, kuten C-reaktiivisen proteiinin (CRP), tuotanto lisääntyy. (16.)

Krooniset infektiot, kuten parodontiitti, lisäävät matala-asteista systeemistä tulehdusta. Tämä tunnetusti edistää valtimonkovettumataudin kehittymistä eli ateroskleroottisten plakkien muodostumista valtimoiden seinämissä, mikä puolestaan lisää riskiä veritulpan muodostumiseen, sepelvaltimotautiin ja sydäninfarktiin (17, 18). Kehon aineenvaihdunnan muutoksiin saattavat vaikuttaa myös hormonitasojen vaihtelut. Esimerkiksi leptiinitasojen on havaittu olevan koholla sekä parodontiitti- että sepelvaltimotautipotilailla, ja tämä saattaa häiritä muun muassa immuunivastetta, rasva-aineenvaihduntaa ja luun uusiutumista (19).

Suun bakteereita kulkeutuu verenkiertoon päivittäisissä toimissa, kuten syödessä ja hampaita harjatessa. Jotkin parodontiittipatogeenit, kuten Porphyromonas gingivalis, väistävät immuunijärjestelmää tunkeutumalla endoteelisoluihin, makrofageihin ja dendriittisoluihin. Bakteerit siirtyvät valtimon seinämään joko irtonaisina verenkierrosta tai valkosoluihin piiloutuneina (16). Valtimon seinämässä niillä on useita ateroskleroosia edistäviä vaikutuksia: ne lisäävät monosyyttien aktivointia, endoteelisolujen adheesiomolekyylien tuotantoa, LDL-lipoproteiinien hapettumista, vaahtosolujen muodostumista verisuonten seinämissä, sileiden lihassolujen lisääntymistä ja endoteelisolujen apoptoosia (20). Ateroskleroottisista plakeista on löydetty eläviä parodontiittipatogeenejä, ja lukuisat in vitro- ja eläinkokeet osoittavat, että ne osallistuvat tautiprosessiin (20). Parodontiittipatogeenien vaikutusta verisuonen seinämässä on havainnollistettu kuvassa 1 «»2.

Verenkiertoon päätyy myös patogeenien virulenssitekijöitä, kuten proteaaseja, adhesiineja ja lektiinejä. Tiedetään esimerkiksi, että P. gingivaliksen proteaasi gingipain muuntelee immuunivastetta ja lisää verihiutaleiden aggregaatiota (16, 20). Gramnegatiivisten bakteerien proinflammatorinen pintarakenne lipopolysakkaridi (LPS, endotoksiini) on tunnettu ateroskleroosin riskitekijä, joka aktivoi immunologisen vasteen esimerkiksi sitoutumalla Tollin kaltaiseen reseptoriin 4. Suun infektiot saattavat kohottaa endotoksemian eli veren LPS:n tasoa lisäten näin sydänsairauksien riskiä (21). Parodontiitin on myös todettu lisäävän kehon oksidatiivista stressiä, joka kiihdyttää ateroskleroosia häiritsemällä solujen aineenvaihduntaa, autofagiaa ja apoptoosia (22).

Jotkin patogeenien rakenteista, kuten lämpösokkiproteiinit (HSP) ja P. gingivaliksen proteaasi gingipain, muistuttavat kehon omia proteiineja. Tästä syystä suun infektioihin kohdistuva elimistön vastaainevälitteinen immuunireaktio saattaa muodostaa autovasta-aineita, jotka lisäävät tulehdusvastetta ateroskleroottisessa plakissa ja aiheuttavat verisuonten endoteelin toimintahäiriöitä (23). Parodontiittipotilailla on myös todettu kohonneita vasta-ainetasoja kardiolipiinille, fosforyylikoliinille ja hapettuneelle LDL:lle (16, 23). Tämä häiritsee veren hyytymisjärjestelmää, lisää systeemistä tulehdusta ja kiihdyttää vaahtosolujen muodostusta valtimon seinämän plakissa (16, 23).

Parodontiittipotilailla on usein kohonneet veren LDL- ja triglyseriditasot sekä madaltunut HDL-lipoproteiinitaso (24). Liiallinen LDL-kolesteroli kertyy verisuonten seinämiin ja kiihdyttää ateroskleroosia (kuva 1 «»2). Parodontiittipotilailla myös HDL-partikkelien kyky poistaa kolesterolia verisuonten seinämistä on heikentynyt (24). Dyslipidemia eli rasvaaineenvaihdunnan häiriö onkin tunnettu ateroskleroosin riskitekijä, ja on ehdotettu, että se toimisi yhtenä yhdistävänä mekanismina suun infektioiden ja sydänsairauksien välillä (25). Suun tulehdusten on myös havaittu aktivoivan veren hyytymisjärjestelmää muun muassa lisäämällä fibrinogeenin tuotantoa ja verihiutaleiden aggregoitumistaipumusta (20, 23).

Lisäksi hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että syljen mukana niellyllä P. gingivaliksella on kyky muuttaa suoliston mikrobiomia ja muokata seerumin metaboliittiprofiilia, mikä lisää riskiä esimerkiksi sydän- ja verisuonisairauksiin (26).

Suun tulehdussairauksien ja ateroskleroottisten sydänsairauksien yhteyttä selittäviä mekanismeja tutkitaan maailmanlaajuisesti, ja sairauksien väliltä löydetään jatkuvasti uusia yhtymäkohtia. Molempien tautien tulehduksellisen luonteen vuoksi on mahdollista, että moni edellä mainituista aineenvaihdunnan häiriöistä toimii molempiin suuntiin. Tämänhetkisen tiedon perusteella tulehdusreaktion eli inflammaation ajatellaan olevan tärkein yhdistävä mekanismi suun tulehdusten ja kardiovaskulaaristen sairauksien välillä.

Suun infektioiden ja parodontologisen hoidon vaikutus tulehdusmerkkiaineisiin

Parodontiittipotilailla esiintyvään matala- asteiseen tulehdukseen liittyvät veren rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden lisäksi muun muassa kohonnut valkosolujen määrä ja seerumin korkea glukoosipitoisuus (27). Myös systeemiset CRP-, IL-6-, TNF-α- ja fibrinogeenipitoisuudet ovat koholla (27). Herkkä CRP (hsCRP) kohoaa parodontiitissa maltillisesti, ja parodontiittipotilaan hsCRP-taso vastaa sydän- ja verisuonisairauksille altistavaa tasoa: erään tutkimuksen mukaan parodontiittipotilaiden hsCRP oli keskimäärin 2,6 mg/l ja terveillä verrokeilla 1,78 mg/l (28). Sepelvaltimotaudin, sydäninfarktin ja aivoinfarktin suhteellinen riski on tutkimusten mukaan pieni, kun hsCRP-arvo on alle 1,0 mg/l, keskitasoa hsCRP-arvon ollessa 1,0–3,0 mg/l ja suuri hsCRP-arvon ylittäessä 3,0 mg/l (29). Tulehduksellisten ja metabolisten merkkiaineiden pitoisuuden veressä on havaittu olevan yhteydessä syventyneiden ientaskujen määrään (27).

Sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöihin on mahdollista vaikuttaa asianmukaisesti toteutetulla parodontologisella hoidolla. Parodontologinen anti-infektiivinen hoito sisältää biofilmin ja sitä retentoivien tekijöiden, kuten hammaskiven ja täyteylimäärien, ammattimaisen poiston. Parodontologisen hoidon vaikutuksia on kuvattu kuvassa 2 «»3. Sen on osoitettu parantavan plasman inflammatoristen (hsCRP, IL-6, TNF-α), tromboottisten (fibrinogeeni) sekä metabolisten (triglyseridit, kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, HbA1c eli pitkäaikainen verensokeri) merkkiaineiden tasoja sekä kohentavan endoteelin toimintaa kuuden kuukauden seurannassa (30, 31). Huomioitavaa on, että endoteelin toiminta häiriintyy jo ateroskleroosin varhaisvaiheessa (30). Parodontiitin hoidon on myös havaittu parantavan valtimoiden laajenemiskykyä (32). Erityisesti hoidosta näyttävät hyötyvän potilaat, jotka jo lähtötilanteessa sairastavat sydän- ja verisuonisairauksia ja/tai diabetesta (31). Lisäksi pitkittäistutkimuksessa on pystytty osoittamaan, että parodontiumin paraneminen hidastaa kaulavaltimon seinämän paksuuntumista (33). Potilailla, joiden vaste parodontologiselle hoidolle oli huono, oli kohonnut riski sairastua sydäninfarktiin, aivohalvaukseen tai vaikeaan sydämen vajaatoimintaan keskimäärin 17 vuoden seurannan aikana (34). Cochrane-katsauksen perusteella näyttö parodontologisen hoidon ennaltaehkäisevästä vaikutuksesta sydäntapahtumien primaari- ja sekundaaripreventiossa on kuitenkin vielä heikkoa, ja lisätutkimuksia tarvitaan (35).

Kohonnut verensokeritaso, metabolinen oireyhtymä ja diabetes ovat merkittäviä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä. Meta-analyysien perusteella konservatiivinen parodontologinen hoito alentaa sekä tilastollisesti merkitsevästi että kliinisesti merkittävästi glykolysoituneen hemoglobiinin (HbA1c, niin sanottu pitkäaikaisverensokeri) tasoa: keskimäärin pudotus on tyypin II diabetesta sairastavalla 0,36 prosenttiyksikköä (14, 36). On tärkeää muistaa, että pienelläkin HbA1c-tason laskulla voidaan saavuttaa mittavia kansanterveydellisiä vaikutuksia – esimerkiksi siten, että mikrovaskulaarikomplikaatiot ja kuolleisuus vähenevät (37). Toistaiseksi tutkimusnäyttö parodontiitin hoidon vaikutuksesta tyypin I diabetesta sairastaviin potilaisiin on puutteellista (14).

Parogene-tutkimus – esimerkki parodontiitin ja sydän- ja verisuonisairauksien yhteydestä

Maailmanlaajuisesti on vain vähän potilastutkimuksia, joissa on tarkasti selvitetty sekä valtimonkovettumataudin aste että suun kliininen, mikrobiologinen ja radiologinen status. Yksi tällainen on suomalainen Parogene-tutkimus. Siihen osallistui 506 henkilöä, joiden sepelvaltimotaudin aste oli tutkittu sydänoireiden takia tehdyssä sepelvaltimoiden varjoainekuvauksessa (38). Heille tehtiin suun kliininen tutkimus ja panoraamaröntgenkuvaus, ja lisäksi tutkittiin parodontiittipatogeenit syljestä ja ientaskuista. Tulokset osoittivat, että röntgenologisesti todennettu alveoliluukato, puuttuvien hampaiden lukumäärä ja kliinisesti havaittu parodontiumin tulehdus – erityisesti syventyneet ientaskut – yhdistyivät sekä stabiilin että epästabiilin sepelvaltimotaudin vaikeusasteeseen. Mikrobiologisissa tutkimuksissa eritoten yksi parodontiitin riskipatogeeneista, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, liittyi sepelvaltimotautiin. A. actinomycetemcomitansin määrä syljessä ja systeemiset vasta-aineet tälle patogeenille (39), bakteerin esiintyminen ientaskuissa (40) sekä spesifisten A. actinomycetemcomitansin serotyyppien löytyminen syljestä (18) liittyivät kohonneeseen sepelvaltimotautiriskiin ja taudin vaikeusasteeseen. Se, että bakteerien LPS ja parodontiittipatogeenien nostattama immunologinen vaste saattavat toimia välittävänä mekanismina parodontiitin ja sydäntautien välillä, havaittiin myös Parogene-tutkimuksessa (21, 41). Tulevissa seurantatutkimuksissa nähdään, onko pitkäaikaisella altistumisella marginaaliselle parodontiitille tai muille suun infektioille vaikutusta sydänsairauden kulkuun tai päätetapahtumaan.

Yhteenveto potilastyön tueksi

• Parodontologisella hoidolla on todistettavasti yleisterveyttä hyödyttäviä vaikutuksia.
• Kiinnityskudossairauksien ennaltaehkäisy, riskiyksilöiden tunnistaminen sekä parodontiitin diagnostiikka ja hoito erityisesti sairauden varhaisvaiheessa edistävät myös sydänterveyttä.
• Varsinkin korkean riskin potilailla suun pitäminen infektiovapaana on tärkeää. Toistaiseksi ei ole olemassa kansallista suositusta, jossa määriteltäisiin tutkimusväli tai tihennetty ylläpitohoitoväli potilaille, joilla on jo todettu sydänsairaus, kuten sepelvaltimotauti. Tällaiselle suositukselle on todennäköisesti tulevaisuudessa tarvetta.
• Parodontiitin ja yleisterveyden välisestä yhteydestä on jo vahvaa näyttöä. Muiden suun infektioiden vaikutuksesta sydänterveyteen tarvitaan lisää tutkimusta.

Association between oral infections and cardiovascular diseases

The association between chronic oral infections and cardiovascular diseases (CVD) has been established in several extensive epidemiological studies. Most evidence is available on the association between periodontitis and atherosclerosis, and periodontitis has been recognised as an independent risk factor for CVD. The association between periodontitis and heart disease risk is independent of confounding factors, such as the patient's smoking, age, sex, socioeconomic status or obesity.

From the infected gingival pockets of patients with periodontitis, oral bacteria and parts thereof may make their way into the bloodstream. In the arterial wall, periodontal pathogens have several proatherosclerotic effects. Periodontitis also causes low-level systemic inflammation which contributes to the development of atherosclerosis. In addition, periodontitis has an unfavourable effect on blood lipid levels and alters hormonal regulation. There are also some genetic factors that may predispose to both periodontitis and CVD.

Intervention studies have shown that with appropriate periodontal treatment, it is possible to impact CVD risk factors. Periodontal treatment has been shown to improve plasma levels of inflammatory (e.g. C-reactive protein and interleukins), thrombotic (fibrinogen) and metabolic (triglycerides, total cholesterol, HDL cholesterol, HbA1c, i.e. long-term blood glucose) markers and to improve blood vessel endothelial functions. Periodontal treatment is, thus, also beneficial for general health.