Kiillevauriot keskosten maitohampaissa - Vaikuttaako ennenaikaisen synnytyksen lääkehoito maitohampaiden kiilteen kehitykseen?

Hampaiden ja kiilteen kehitys

Hampaan kehitys alkaa ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja jatkuu syntymän jälkeen hampaan puhkeamiseen asti (kuva 1 «»2). Kehityksen käynnistää epiteelin ja mesenkyymin vuorovaikutus, jonka seurauksena mesenkyymiin muodostuu ektodermin paksuuntuma eli hammasjuoste. Hammasjuosteeseen syntyy plakodeja, jotka indusoivat hammasta muodostavien rakenteiden kehittymistä. Plakodien ja mesenkyymin vastavuoroisen signaloinnin seurauksena muodostuvat kiillekyhmyt, jotka määräävät hammaskruunun koon ja muodon. Kiillekyhmyn ohjaamana käynnistyy hampaan kovakudosten eli kiilteen ja dentiinin muodostuminen. Muodostuminen alkaa kiille–dentiini-rajalta, kuspien kohdalta, ja etenee vastakkaisiin suuntiin: kiillettä muodostuu hampaan pintaa kohti ja dentiiniä aluksi hampaan ydintä kohti. Dentiinin muodostuksen viimeinen vaihe on juurten kehittyminen, jonka aikana hammas puhkeaa suuhun. (7.)

Amelogeneesi eli kiilteen kehitys voidaan jakaa eritys- ja kypsymisvaiheeseen, joiden välissä on lyhyt siirtymävaihe. Eritysvaiheessa syntyvät hypoplasiat eli vauriot, joissa kiilteen muodostuminen on ollut puutteellista. Kypsymisvaiheessa taas muodostuvat kiilteen hypomineralisaatiot, kuten erilaiset opaakkiset muutokset. Näissä kiilteen paksuus on normaali mutta sen mineraalipitoisuus vähäinen. Hampaan kehityksen aikana vaurioita voi syntyä myös sen muihin rakenteisiin kuten juuriin, pulpaan eli hammasytimeen tai hampaan yleiseen morfologiaan (kuva 2 «»3).

Eritysvaiheessa ameloblastit tuottavat rakenteeltaan säännöllisiä kiillekristalleja, jotka kasvavat pituutta askeleittain siten, että joka 7. päivä muodostuu selvästi erottuva kiilleuurre, ns. Retziuksen viiva. Uurre syntyy samaan aikaan kaikkeen kyseisellä hetkellä muodostuvaan kiilteeseen. Kuspien kärjissä uurteet kaartuvat siten, etteivät ne tule pintaan, kun taas hampaiden kyljissä muodostuvat perikymatat eli kiilleuurteet, jotka kulkevat kiille–dentiinirajalta kiilteen reunalle, saavat aikaan kiilteen pinnalle ominaisen aaltomuodon. Niihin hampaisiin, joiden kiille on synnytyksen aikana eritysvaiheessa, muodostuu ns. neonataaliviiva eli korostunut kiilleuurre (kuva 3 «»4). Eritysvaiheen lopussa kiille saavuttaa lopullisen paksuutensa.

Siirtymävaiheessa noin puolet ameloblasteista kuolee apoptoosin seurauksena. Loput solut käyvät läpi muodonmuutoksen, jossa niiden koko ja morfologiset piirteet muuttuvat. Muodonmuutoksia tapahtuu myös kiille-elimen muissa soluissa ja rakenteissa.

Kypsymisvaiheen alussa kiilteestä on 65 % vettä, 20 % orgaanista ainesta ja 15 % epäorgaanisia hydroksiapatiittikiteitä. Tässä vaiheessa kiilteen orgaaninen matriksi alkaa hajota. Ameloblastit muuttavat jaksottaisesti muotoaan sileäpäätteisestä karheapäätteiseen ja säätelevät kypsyvän kiilteen happamuutta pH-arvojen 6–7,2 välillä. Samaan aikaan kiillematriksiin kertyy kalsium-, fosfaatti- sekä bikarbonaattiioneja. Kiillekristallien paksuus kasvaa kypsymisvaiheen aikana keskimäärin1,5 mm:stä 25 mm:iin, ja niiden proteiinipitoisuus vähenee yhteen prosenttiin.

Kypsymisvaiheen jälkeen ameloblastit litistyvät ja muodostavat suojaavan kerroksen kiilteen päälle, kunnes hammas puhkeaa. Puhkeamisen jälkeen kiilteen mineralisoituminen jatkuu syljen vaikutuksesta. (7, 8, 9.)

Maitohampaiden kiillehäiriöt keskittyvät neonataaliviivan lähelle

Kehitykselliset kiillehäiriöt, kuten kiilteen hypoplasiat ja -mineralisaatiot, ovat yleisiä maitohampaistossa. Näitä muutoksia ilmenee 20–80 %:lla täysiaikaisina syntyneistä ja 20–96 %:lla keskosina syntyneistä. (4, 7.) Tutkimustulosten suuri hajonta johtuu pääosin eroavaisuuksista muutosten tunnistamistavoissa ja luokittelussa (4). Erään tutkimuksen mukaan keskosena syntyneistä 72 %:lla todetaan kiillemuutoksia sekä maito- että pysyvässä hampaistossa (10).

Koska hampaisto kehittyy vaiheittain, kehitykselliset kiillehäiriöt muodostuvat eri kohtiin eri hampaissa (kuva 4 «»5). Näiden muutosten yleisyydessä ei kuitenkaan ole todettu olevan eroa yläja alaleuan välillä (4). Yleisimpiä kiillehäiriöt ovat etuhampaiden keski- ja kervikaalikolmanneksissa, ja melko paljon niitä esiintyy myös poski- ja kulmahampaiden purupintojen läheisyydessä. Suurin osa maitohampaiston kiillehäiriöistä on symmetrisiä ja sijaitsee lähellä neonataaliviivaa (11).

Täysiaikaisena syntyneellä lapsella poski- ja kulmahampaiden kiilteen kehitys on kuspien kärkiä lukuun ottamatta vielä kesken, minkä seurauksena neonataaliviiva jää yleensä kiilteen sisään. Tästä syystä myös näiden hampaiden mahdolliset prenataaliset kiillehäiriöt jäävät peittoon. (12.) Etuhampaissa kiilteen kehitys on täysiaikaisena syntyneellä kesken enää hampaan keski- ja kervikaalikolmanneksessa. Näissä hampaissa neonataaliviiva jääkin näkyviin. (13.)

Keskosten ja täysiaikaisina syntyneiden kiillehäiriöt ovat erilaisia

Keskosilla kiilteen kehityksestä suurempi osa tapahtuu syntymän jälkeen verrattuna täysiaikaisina syntyneisiin lapsiin. Tämä on osasyy eroavaisuuksiin, joita näiden ryhmien välillä on havaittu maitohampaiston kehityksellisten kiillehäiriöiden sijainnissa, vaikeusasteessa ja yleisyydessä (13). Lisäksi näitä muutoksia esiintyy keskosilla enemmän kuin täysiaikaisina syntyneillä (78 % vs. 20 %) (10).

Keskosten maitohampaistossa todetaan kiilteen hypoplasioita useammin kuin täysiaikaisina syntyneillä (66 % vs. 2 %), kun taas täysiaikaisina syntyneillä kiilteen hypomineralisaatiot ovat yleisempiä (19 % vs. 13 %). Keskosella, joka syntyy lähempänä täysiaikaisuutta ja normaalia syntymäpainoa, kiilteen hypoplasioiden todennäköisyys on piepienempi kuin varhaisemmilla raskausviikoilla ja pienipainoisena syntyneellä. Keskosilla maitohampaiston hypoplasioiden tiedetään olevan yhteydessä myös muun muassa syntymän jälkeen annettuun hengitystukihoitoon ja laskimoravitsemushoitoon sekä näiden hoitojen kestoon. (10.)

Keskosilla, kuten täysiaikaisina syntyneilläkin, maitohampaiden kehityksellisiä kiillevaurioita ilmenee pääosin 1. ja 2. etuhampaissa sekä 1. poskihampaissa. Keskosilla nämä muutokset kuitenkin sijaitsevat lähempänä hampaiden purupintaa – tarkka sijainti riippuu keskosuuden vaikeusasteesta –, ja toisin kuin täysiaikaisina syntyneillä, muutoksia esiintyy todennäköisemmin yläleuassa. (4, 10.) Kehitykselliset kiillehäiriöt todetaan yleisimmin symmetrisinä vasemmassa ja oikeassa leukapuoliskossa, ja tavallisesti ne sopivat yhteen hampaiston kehitysaikataulun kanssa. Näitä muutoksia esiintyy harvoin yksittäisinä tai kehitysaikataulusta poikkeavina. (11.) Poikkeuksena ovat suun kautta intuboitujen keskosten maitohampaiston kehitykselliset kiillehäiriöt, jotka usein sijaitsevat yläleuassa, ilmenevät yksittäisinä ja/tai sijoittuvat epäsymmetrisesti (10).

Ennenaikaisen synnytyksen lääkehoidon mahdolliset vaikutukset kehittyvään kiilteeseen

Äidin raskausaikana käyttämillä lääkkeillä ei ole havaittu olevan vaikutusta lapsen maitohampaiden kehityksellisiin kiillehäiriöihin (14). Tietyillä lapsuudessa käytetyillä lääkkeillä, kuten astmalääkkeillä, on osoitettu olevan yhteys pysyvien hampaiden kiillehäiriöihin (15). Raskaudenaikaisen tai lapsuudessa käytetyn astmalääkityksen ei kuitenkaan ole havaittu altistavan maitohampaiden kehityksellisille kiillehäiriöille tilanteissa, joissa lääkityksenä on käytetty kortikosteroideja tai β2-agonisteja (16, 17).

Kun synnytys on vaarassa käynnistyä ennen 35. raskausviikkoa, tarvitaan kortikosteroidilääkitystä, jotta sikiön keuhkot saadaan kypsymään hengittämistä varten. Hoidon paras ajankohta on 1–7 vuorokautta ennen synnytystä, mutta jo alle 24 tuntia kestävällä hoidolla saavutetaan terveydellistä hyötyä. (2.) Hoidon tarkoituksena on jäljitellä loppuraskausajalle ominaista kortikosteroidipitoisuuden kohoamista äidin elimistössä. Kortikosteroidi on välttämätön useiden elinjärjestelmien kypsymiselle, ja sen avulla lapsi valmistautuu kohdun ulkopuoliseen elämään. (18.) On havaittu, että ameloblasteissa esiintyy glukokortikoidireseptoreita koko kiilteen kehityksen ajan. Määrällisesti eniten niitä on kypsymisvaiheessa. (19.)

Glukokortikoidit aiheuttavat muun muassa immunosuppressiota sekä vaikuttavat lipidimetaboliaan ja kasvuun (18). Ennenaikaisen synnytyksen hoidossa käytetyn kortikosteroidilääkityksen ei kuitenkaan ole todettu vaikuttavan lapsen luustoon. Tutkimuksessa, jossa verrattiin synnytystä edeltävän kortikosteroidihoidon ja plasebohoidon luustovaikutuksia, koe- ja kontrolliryhmän lasten luuston mineraalipitoisuumineraalipitoisuudessa ei ilmennyt 6–8-vuotiaina eroa. (20.) Eläinkokeissa on kuitenkin todettu, että toistuvien kortikosteroidiannosten antaminen raskauden loppuvaiheessa vähentää sikiön veren kalsium- ja laktaattipitoisuutta sekä vaikuttaa luuston mineralisoitumiseen (21). Lisäksi glukokortikoidihoito kohottaa odottavan äidin verensokeritasoa usean päivän ajaksi, mikä voi olla haitallista etenkin diabeetikoilla (22). Tämä haittavaikutus on syytä ottaa huomioon, sillä odottavalla äidillä on jo raskauden vuoksi kohonnut riski sokeriaineenvaihdunnan häiriöihin. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että raskausdiabetes ja raskausajan hyperglykemia altistavat lapsen kehityksellisille kiillehäiriöille (23).

Tokolyysissä eli kohdun ennenaikaisten supistusten ehkäisyssä voidaan käyttää selektiivisiä β2-agonisteja (yleisimmin ritodriinia), kalsiumkanavan salpaajia (yleisimmin nifedipiiniä) tai atosibaania, joka on ainoa erityisesti tokolyysiä varten kehitetty lääke. Lisäksi voidaan käyttää emättimen kautta annosteltavaa luonnollista progesteronia tai lihakseen pistettävää synteettistä 17-alfahydroksiprogesteronikaproaattia (17-OHPC). (2.)

Ritodriinin pitkäaikainen käyttö kasvattaa odottavan äidin riskiä sairastua keuhkopöhöön ja diabeetikoilla heikentää glukoositasapainoa (24). Lisäksi ritodriini saattaa aiheuttaa äidille muun muassa takykardiaa, verenpaineen laskua, hengitysvaikeuksia, rintakipua sekä hyperkalemiaa. Myös sikiöllä voi ilmetä haittavaikutuksia, esimerkiksi takykardiaa. Eläinkokeiden perusteella tiedetään, että ritodriini aiheuttaa elimistössä glukoosin, laktaatin ja insuliinin pitoisuuksien jyrkän kasvun ensimmäisten 6–8 tunnin aikana, minkä jälkeen muut paitsi laktaatti palautuvat normaalipitoisuuksiin. (25.) Koska ritodriinilla ja muilla beetasympatomimeeteillä on vakavia haittavaikutuksia, Käypä hoito -työryhmä suosittaa, ettei niitä käytettäisi tokolyytteinä (2).

Nifedipiinin haittavaikutuksina odottavalla äidillä voi ilmetä päänsärkyä, huimausta, alaraajojen turvotusta sekä ihon punoitusta ja kuumotusta. Tokolyysissä käytetyillä annoksilla nifedipiinillä ei kuitenkaan ole havaittu olevan vaikutusta sikiön verenpaineeseen tai veren virtaukseen. (25.) Lääkkeen on huomattu toimivan antagonistina mineralokortikoidireseptoreille, joita esiintyy myös ameloblasteissa koko kiilteen kehityksen ajan (26).

Atosibaanin haittavaikutukset ovat tutkimusten mukaan verrattavissa plaseboon. Mahdollisia haittavaikutuksia ovat äidin yliherkkyysreaktiot sekä pistospaikkareaktiot. Atosibaani kulkeutuu istukan kautta sikiöön heikosti, eikä tiedetä, aiheuttaako se vastasyntyneelle haittavaikutuksia. (25.)

Progesteroni ja 17-OHPC kulkeutuvat istukan läpi sikiöön. Äitien elimistön 17-OHPC-pitoisuuksissa esiintyy huomattavaa yksilöllistä vaihtelua lääkkeen antamisen jälkeen. (27.) Ameloblasteissa on todettu olevan progesteronireseptoreja tasaisesti koko kiilteen kehityksen ajan, joskin niiden määrä on muihin reseptoreihin verrattuna pieni (19).

Raskauden aikana käytetyillä antibiooteilla ei tutkimusten perusteella ole vaikutusta maitohampaiden kiillehäiriöiden kehittymiseen (17). Sen sijaan antibiootit, joita vastasyntyneille keskosille annetaan sairaalassa, näyttäisivät kasvattavan näiden kiillehäiriöiden riskiä (28). On myös todettu, että lapsuudessa saaduilla antibioottikuureilla on yhteys maitohampaiden kiillevaurioihin (16). Lapsuudessa käytettyjen antibioottien on osoitettu liittyvän myös pysyvien hampaiden kehityksellisiin kiillehäiriöihin, joskin niiden vaikutus arvioidaan vähäiseksi. (15.) Antibioottien ja kiillehäiriöiden yhteyttä koskevan tutkimustiedon rajoitteena on, että kun tutkimuksissa on huomioitu sekoittavat tekijät, tulokset ovat olleet ristiriitaisia.

Suomessa yleisimmät uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen hoidossa käytetyt antibiootit ovat kefuroksiimi ja metronidatsoli (2). Kefuroksiimi luokitellaan toisen polven kefalosporiiniksi. Näillä ei ole havaittu olevan yhteyttä kiillehäiriöiden kehittymiseen, vaikka tietyillä antibiooteilla tällainen yhteys on todettu (16).

Kefuroksiimi erittyy muuttumattomana munuaisten kautta, ja sen haittavaikutukset ovat vähäisiä (29). Haittavaikutuksina on ilmennyt lähinnä maha- ja suolisto-oireita, joskin myös allergiset reaktiot, luuydinvauriot, laskimotukkotulehdukset, maksatoksisuus, hermotoksisuus ja ohimenevät hematologiset muutokset ovat mahdollisia (24).

Metronidatsoli tehoaa hyvin anaerobisiin bakteereihin ja alkueläimiin. Se kulkeutuu soluihin passiivisesti ja pelkistyy vasta anaerobisen solumetabolian seurauksena aktiiviseksi metaboliitiksi. Tämä metaboliitti vaikuttaa solussa genotoksisesti aiheuttaen solun kuoleman. (30.) Anaerobisen aktivaatiomekanismin ansiosta metronidatsolin haittavaikutukset ovat vähäisiä. Näistä yleisimpiä ovat antabusvaikutus, pahoinvointi, ruokahaluttomuus ja metallin maku suussa. (24.) Metronidatsoli kulkeutuu sikiöön heikosti (31).

Lopuksi

Kirjallisuushaussa löytyi julkaisuja, joissa oli selvitetty kehityksellisten kiillehäiriöiden yhteyttä äidin raskauraskaudenaikaiseen lääkitykseen. Kuvatuissa tutkimuksissa lapsia ei kuitenkaan ollut eroteltu keskosiin ja täysiaikaisina syntyneisiin eikä eri lääkeaineiden yhteyttä kehityksellisiin kiillehäiriöihin ollut tarkasteltu erikseen. Koska myös täsmälliset tiedot eri lääkeaineiden vaikutuksista, annostuksesta ja käyttöhetkestä puuttuivat, lääkkeiden vaikutuksista kiilteen kehitykseen ei voida tehdä päätelmiä.

Joka tapauksessa monella lääkeaineella, joita käytetään ennenaikaisen synnytyksen hoidossa, näyttäisi olevan – käytön ajankohdasta riippuen – vaikutusta kiilteen kehitykseen joko maito- tai pysyvässä hampaistossa. Voidaankin olettaa, että samat mekanismit, kuten systeeminen vaikutus ja suora solusignalointi, toimivat sekä maitohampaiden että pysyvien hampaiden muodostuessa.

Täysiaikaisina syntyneillä lapsilla tehdyissä tutkimuksissa saatuja tuloksia lääkitysten vaikutuksista hampaisiin ei pystytä suoraan hyödyntämään keskosilla. Keskoset altistuvat ennen syntymäänsä voimakkaalle ja pitkäkestoiselle lääkitykselle sekä ennenaikaisen synnytyksen ja sairaalahoidon aiheuttamalle systeemiselle stressille. Lisäksi tutkimusten tekeminen keskosilla on haastavaa, sillä raskauden kesto ja keskosuuden vaikeusaste vaihtelevat suuresti, ja monesti keskosten äidit käyttävät erilaisia pitkäaikaissairauksiin määrättyjä lääkityksiä.

Näin ollen lisätutkimuksia tarvitaan, jotta keskosten kiillevaurioiden riskitekijät saadaan selville.