Istukan kuljetusproteiinit vähentävät vierasaineiden kulkeutumista sikiöön kokeellisessa istukkamallissa

Role of placental transporters in fetal exposure to toxic environmental chemicals

Väitöskirja tarkastettiin 13.8.2021 Oulun yliopistossa.

Vastaväittäjä

Mikko Koskinen, dosentti

Orion Pharma

Kustos

Päivi Myllynen, dosentti

NordLab Oulu

Esitarkastajat

Mikko Niemi, professori

Helsingin yliopisto

Kai Savolainen, professori

Työterveyslaitos

Ohjaajat

Päivi Myllynen, dosentti

NordLab Oulu

Kirsi Vähäkangas, professori

Itä-Suomen yliopisto

Arja Rautio, professori

Oulun yliopisto

Verkkojulkaisun osoite: http://urn.fi/urn:isbn:9789526229836

Väitöstutkimuksessa rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP/ ABCG2) vähensi PhIP:n ja orgaanisten anionien kuljetusproteiini 4 (OAT4) PFOS:n ja PFOA:n kulkeutumista istukan läpi.

Altistuminen haitallisille vierasaineille voi häiritä sikiön kehitystä ja saattaa edesauttaa joidenkin sairauksien syntymistä. Vierasaineet, kuten lääkeaineet sekä ruoan ja tupakansavun kemikaalit, kulkeutuvat äidin verenkierrosta istukan läpi sikiön verenkiertoon. Istukassa on kuljetusproteiineja, joista osa vähentää vierasaineiden siirtymistä sikiöön.

Teollisuudessa ja kuluttajatuotteissa käytetään laajasti fluorattuja alkyyliyhdisteitä, kuten perfluoro-oktaani-sulfonihappoa (PFOS) ja perfluoro-oktaanihappoa (PFOA). Fluoriyhdisteiden suosio perustuu niiden kestävään rakenteeseen, jonka vuoksi ne eivät myöskään hajoa ympäristössä kovin nopeasti vaan kertyvät eliöihin. Näitä yhdisteitä on löydetty myös ihmisestä, ja niiden tiedetään olevan terveydelle haitallisia. Haitallisia yhdisteitä voi syntyä myös ruoanvalmistuksen yhteydessä. Yksi tällainen yhdiste on heterosyklinen amiini PhIP. Lisäksi terveyttä uhkaavat raskasmetallit, kuten kadmium, lyijy ja metyylielohopea, joille saatetaan altistua ravinnon tai tupakoinnin kautta tai työperäisesti.

Sikiön kemikaalialtistumisen tutkiminen on haastavaa. Napaverestä otetutuista näytteistä voidaan tutkia vastasyntyneen verenkierron vierasainepitoisuuksia. Lisäksi sikiön altistumisen tutkimiseen on kehitetty erilaisia kokeelkokeellisia laboratoriomenetelmiä, joista yksi on istukkaperfuusio. Istukkaperfuusiossa osa istukasta pidetään synnytyksen jälkeen toimintakykyisenä keinotekoisten verenkiertojen avulla. Tutkittavaa yhdistettä lisätään äidinpuoleiseen verenkiertoon, minkä jälkeen molemmista nestekierroista otetaan näytteitä aineiden läpäisevyyden tutkimiseksi.

Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin istukkaperfuusiomallia käyttäen, miten PFOS- ja PFOA-yhdisteet sekä ruoan karsinogeeni PhIP läpäisevät istukan. Istukat kerättiin synnytyksen jälkeen tutkimuskäyttöön synnyttäjien luvalla.

Kaikki tutkitut yhdisteet läpäisivät istukan nopeasti, mutta istukoiden välillä oli havaittavissa vaihtelua, joka selittyi osin eroilla kuljetusproteiinien ilmenemisessä. Tässä väitöstyössä mielenkiinnon kohteina oli kaksi kuljetusproteiinia: orgaanisten anionien kuljetusproteiini 4 (OAT4) ja rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP/ABCG2). BCRP/ ABCG2-kuljetusproteiinin todettiin vähentävän PhIP:n kulkeutumista sikiöön. OAT4:n suuren määrän istukassa taas todettiin olevan yhteydessä PFOS:n ja PFOA:n vähäisempään kulkeutumiseen. Väitöstyössä selvitettiin myös istukkasolumalleilla vierasaineiden vaikutuksia kuljetusproteiinien ilmenemiseen ja toimintaan. Solumalleissa kadmiumin todettiin suurina pitoisuuksina heikentävän BCRP/ABCG2-kuljetusproteiinin toimintaa. Tämä voi johtaa siihen, että muiden haitallisten yhdisteiden kulkeutuminen istukan läpi lisääntyy.

Väitökseen johtaneet tutkimukset tehtiin Oulun yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa.