Interleukiini-17F ehkäisee myös kielisyövän leviämistä

Väitöskirja tarkastettiin Helsingin yliopistossa 21.1.2022.

Role of Interleukin-17F in Oral Tongue Squamous Cell Carcinoma

Vastaväittäjä

Daniela Costea, professor University of Bergen, Norja

Kustos

Tuula Salo, professori Helsingin yliopisto / Oulun yliopisto

Esitarkastajat

Sonja Steigen, professor The Arctic University of Norway, Norja

Heikki Irjala, professori Turun yliopisto

Ohjaajat

Tuula Salo, professori Helsingin yliopisto / Oulun yliopisto

Ahmed Al-Samadi, yliopistotutkija Helsingin yliopisto

Verkkojulkaisun osoite: helda.helsinki.fi/handle/10138/338167

Pään ja kaulan alueen syöpiin (HNSCC) kuuluu joukko yleisiä ja aggressiivisia pahanlaatuisia kasvaimia. Suurin osa HNSCC-kasvaimista esiintyy suuontelossa, erityisesti liikkuvan kielen alueella (OTSCC). Kielisyöpäpotilailla viiden vuoden eloonjäämisaste on vain 50–60 %.

Interleukiini-17F:n on osoitettu indusoivan kasvainten muodostusta estäviä vaikutuksia useissa syöpätyypeissä. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli 1) tutkia IL-17F:n ilmentymistä kielisyöpäkudoksissa sekä sen yhteyttä potilaiden ennusteeseen ja kuolleisuuteen; 2) arvioida IL-17F:n vaikutuksia solujen tuumorigeenisiin ominaisuuksiin; 3) testata IL-17F:n vaikutusta tuumorista peräisin olevien suonen kaltaisten rakenteiden muodostumiseen (vaskulogeeninen matkiminen, VM); 4) IL- 17F:n antiangiogeeniset vaikutukset huomioiden tarkastella systemaattisesti veren mikroverisuonitiheyden (MVD) ja imusuonten tiheyden (LVD) ennustearvoa kielisyöpäpotilailla.

Tutkimuksissa hyödynnettiin OTSCC-potilailta saatuja kliinisiä näytteitä. Lisäksi in vitro -määrityksissä käytettiin OTSCC-solulinjoja, ihmisen napanuoran endoteelisoluja (HUVEC), syöpään liittyviä fibroblasteja (CAF) ja ihmisen suun keratinosyyttejä (HOK). Geenianalyysit suoritettiin käyttäen PCR:ää. IL-17F:n ilmentyminen potilasnäytteissä kartoitettiin sokkopisteytyksellä ja vasta-ainevärjäyksellä. Selviytymiskäyrät tuotettiin Kaplan-Meiermenetelmällä. Testasimme myös VMrakenteiden malleja potilasnäytteillä ja ortotooppisessa kielisyöpähiirimallissa. Systemaattiseen tiedonhakuun käytimme Ovid Medline-, Scopus- ja Cochrane- tietokantoja.

Tulosten perusteella syöttösolut ovat OTSCC:ssä tärkein IL-17F:n lähde, ja kasvaimen invaasiorintaman solunulkoisten syöttösolujen erittämä IL-17F on yhteydessä parempaan tapauskohtaiseen eloonjäämiseen kaikilla OTSCCpotilasryhmillä. OTSCC-soluilla oli HOK-soluihin verrattuna alhaisemmat IL-17F-, IL-17RA- ja RC-mRNA-tasot. IL-17F esti kasvainsolujen lisääntymistä, satunnaista migraatiota ja CAF-välitteistä kasvainsolujen invaasiota. Se myös esti annosriippuvaisesti HUVECsolujen putkenmuodostusta. OTSCCsolut sisälsivät CD31:tä ja muodostivat samalaisia putkimaisia VM-rakenteita kuin HUVEC-solut, ja näitä rakenteita tunnistettiin myös kielisyöpähiirimallissa. IL-17F vähensi VM-rakenteiden muodostusta in vitro samalla tavalla kuin antiangiogeeninen lääke Sorafenib. Systemaattinen katsauksemme paljasti, että MVD/LVD-merkkiaineiden runsaampi ilmentyminen liittyi useimmissa tutkimuksissa OTSCC-potilaiden huonompaan eloonjäämistulokseen.

Tuloksemme tukevat sitä käsitystä, että IL-17F ehkäisee kielisyövän leviämistä. In vitro -määritykset osoittivat IL-17F:n vaikuttavan kasvainsolujen lisääntymiseen, migraatioon, invaasioon ja VM:n muodostumiseen. Lisää prekliinisiä tutkimuksia kuitenkin tarvitaan. Tarvetta on myös laajemmille kliinisille tutkimuksille suuremmilla potilaskohorteilla, ennen kuin MVD/LVD-markkereita voidaan suositella kliinisen ennustamisen tueksi.

Väitökseen johtaneet tutkimukset tehtiin Helsingin yliopistossa.