Käänteishyljintä ja suun limakalvomuutokset
Hyväksytty julkaistavaksi 17.1.2022.
Allogeenista hematopoieettista kantasolusiirtoa voidaan käyttää akuutin ja kroonisen leukemian, lymfoomien ja multippelin myelooman sekä ei-maligneista syistä johtuvien vakavien hematopoieettisten häiriöiden hoidossa. Hoidon jälkeisenä komplikaationa voi ilmentyä akuutti tai krooninen käänteishyljintä. Akuutti käänteishyljintäreaktio rajoittuu vain harvoin suun limakalvoon, mutta limakalvomuutoksia voi esiintyä muiden elinmanifestaatioiden yhteydessä. Suussa akuutti käänteishyljintä ilmenee usein laaja-alaisina, kivuliaina ja epäsäännöllisinä eryteemisinä muutoksina ja ulseraatioina. Likenoidit muutokset ilman haavaumaa ovat akuutissa käänteishyljintäreaktiossa harvinaisia. Krooniselle käänteishyljinnälle likenoidit muutokset ovat sitä vastoin tunnusomaisia. Myös kserostomia eli suun subjektiivinen kuivuuden tunne, hyposalivaatio, nielemisvaikeudet sekä makuaistin häiriöt ovat kroonisessa käänteishyljinnässä yleisiä. Kroonisen käänteishyljintäreaktion diagnoosi voi perustua kliiniseen kuvaan, joka tarvittaessa varmistetaan histopatologisella tutkimuksella. Hoito on paikallista ja/tai systeemistä. Hoidon valintaan vaikuttavat käänteishyljinnän vaikeusaste sekä mahdolliset yleistyneet elinmuutokset. Tärkeitä ovat myös ravitsemukselliset, kivunhoidolliset ja infektiolääkehoidolliset tukitoimet.
Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto on malignien ja joidenkin ei-malignien hematologisten sairauksien vakiintunut hoitomenetelmä, ja siirtomäärät ovat kasvussa koko Euroopassa (1, 2). Hematopoieettinen kantasolusiirto voi olla aiheellinen akuutin ja kroonisen leukemian, joidenkin lymfoomien, multippelin myelooman, sekä ei-maligneista syistä johtuvien vakavien hematologisten häiriöiden (esimerkiksi vaikea aplastinen anemia tai polysytemia vera) yhteydessä. Kantasolusiirtoa edeltää suuriannoksinen myeloablatiivinen (veren kantasolujen määrää vähentävä hoito) tai toisinaan kevennetty esihoito (reduced intensity conditioning), jotka voidaan yhdistää sädehoitoon. Allogeeniseen kantasolusiirtoon voidaan edetä joissakin akuuteissa leukemioissa heti ensilinjan hoitona aggressiiviseen solunsalpaajahoitoon liitettynä, tai siirto voidaan tehdä vasta hematologisen taudin edettyä toistuvista solunsalpaajahoito- ja remissiovaiheista huolimatta. Allogeeninen kantasolusiirto voidaan yhdistää myös joidenkin kiinteiden syöpien hoitoon, mikä mahdollistaa luuydintoksiset korkea-annoshoidot. Lisäksi näin siirteellä voidaan saada aikaan toivottu immunologinen vaste syöpäsairautta vastaan eli maligniteettihyljintäreaktio.
Käänteishyljintä (graft-versus-host-disease, GvHD) on komplikaatio, jota esiintyy vieraalta luovuttajalta saadun eli allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron yhteydessä (3, 4). Käänteishyljintäreaktiota ei luonnollisestikaan esiinny silloin, kun potilaalle siirretään takaisin häneltä itseltään ennen solunsalpaaja/sädehoitoja kerättyjä kantasoluja (autologinen kantasolusiirto). Vaikka hematopoieettisen kantasolusiirron edellytys on, että kaikki luovuttajan keskeiset kudosominaisuudet ovat yhteensopivia siirteen saajan kudosominaisuuksien kanssa, luovuttajan siirre eroaa kuitenkin aina joiltakin osin saajan kudoksista ja sisältää luovuttajan immunologisesti aktiivisia soluja. Siirteen immunologiset solut tuhoavat potentiaalisesti solunsalpaaja- ja sädehoidon jälkeensä jättämät pahanlaatuiset solut, syrjäyttävät vastaanottajan jäljelle jääneen luuytimen ja aiheuttavat immuunireaktion. Tämä osittain toivottukin reaktio aiheuttaa antineoplastisen maligniteettihyljintäreaktion. Kuitenkin toinen manifestaatio voi olla käänteishyljintä potilaan omia kudoksia vastaan.
Käänteishyljintä kehittyy, kun luovuttajan immunokompetentit CD4-positiiviset T-lymfosyytit tunnistavat potilaan MHC-molekyylit (major histocompatibility complex) ja HLA-tyypin (human leucocyte antigen) pitäen potilaan omia kudoksia vieraina. Tämän seurauksena kehittyvä immuunivaste aktivoi CD8-positiiviset T-lymfosyytit, jotka hyökkäävät siirteen saajan kudoksen antigeenejä esitteleviä soluja vastaan (3, 5, 6). T-solujen lisäksi reaktioon osallistuvat B-solut, ja todennäköisesti myös luontaisen immuunijärjestelmän soluilla (esimerkiksi granulosyyteillä ja luonnollisilla tappajasoluilla) on suuri merkitys käänteishyljinnässä (7). Kroonisen käänteishyljinnän syntyyn vaikuttavat alloreaktiivisten T- ja B-lymfosyyttien toiminnan lisäksi kroonisen tulehduksen seurannaisreaktiot, jotka johtavat muun muassa krooniselle käänteishyljinnälle tyypilliseen kudosten fibrotisoitumiseen (7, 8).
Käänteishyljintä määritellään joko akuutiksi tai krooniseksi. Akuutti muoto ilmenee systeemisinä tulehduksina. Sitä esiintyy hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen 30–60 %:lla potilaista. Perinteisesti käänteishyljintä on diagnosoitu "akuutiksi", jos oireet ovat alkaneet viimeistään 100 päivää kantasolusiirron jälkeen. Yhdysvaltain National Institute of Health (NIH) luokittelee nykyisin akuutin käänteishyljinnän muodoiksi myös myöhäisen akuutin käänteishyljinnän (100 päivän jälkeen alkava reaktio) sekä pitkittyneen ja uusiutuvan akuutin käänteishyljinnän (3), jos kliininen kuva ja elinaffisiot sopivat ensi sijassa akuuttiin muotoon. Akuutti käänteishyljintä ilmenee yleensä ihossa, maha-suolikanavassa ja maksassa. Oireet voivat olla voimakkaita, kuten tyypillisesti pahoinvointia, oksentelua ja (veri)ripulia. Suoliston akuutti käänteishyljintä on henkeä uhkaava tila ja vaatii osastohoitoa elinsiirtokeskuksessa.
Krooninen käänteishyljintä ilmaantuu noin 50 %:lle potilaista ensimmäisen kerran 3–18 kuukautta kantasolusiirron jälkeen. Krooninen käänteishyljintä voi ilmaantua myös ilman edeltävää akuuttia käänteishyljintää. Se voi kuitenkin kehittyä myös progressiivisesti suoraan akuutista käänteishyljinnästä tai ilmaantua akuutin käänteishyljinnän glukokortikoidi- tai muun immunosuppressiivisen hoidon aikana. Krooninen käänteishyljintä voi ilmaantua myös päättyneen akuutin käänteishyljinnän jälkeen, kun immunosuppressiota on kevennetty (4). Akuutti ja krooninen käänteishyljintä voivat myös esiintyä samanaikaisesti. Krooninen käänteishyljintä esiintyy osin akuutin hyljinnän kanssa samoissa elimissä, tyypillisimmin ihossa, limakalvoissa, silmissä, sylkirauhasissa, maksassa, lihaksissa, luukalvoissa, nivelissä, keuhkoissa ja maha-suolikanavassa (4, 9). Oireet ovat akuuttiin käänteishyljintään verrattuna kuitenkin usein luonteeltaan lievempiä ja kroonisempia, ja oireet voivat muistuttaa reumatologisia sairauksia.
Tässä artikkelissa kuvataan ennen kaikkea käänteishyljinnälle tunnusomaisia suun limakalvomuutoksia hammaslääkärin ja hoitavan hemato-onkologin yhteistyön tueksi. Lisäksi artikkelissa käsitellään pääpiirteissään mahdolliset paikalliset ja systeemiset hoitovaihtoehdot.
Käänteishyljinnän kliininen kuva suuontelossa
Akuutti käänteishyljintä voi ilmetä eri elimissä (suolistossa, maksassa, ihossa ja suun limakalvoissa) ja vain harvoin pelkästään suun limakalvoilla. Eräässä harvoista saatavilla olevista kliinisistä tutkimuksista tunnistettiin 15 vuoden seurannan aikana yhteensä 2 578 potilaan joukosta ainoastaan 21 potilasta, joille oli kehittynyt suussa akuutti käänteishyljintä (10). Kliinisen metodologian raportoinnin suhteen kyseinen retrospektiivinen tutkimus voidaan kuitenkin monin osin katsoa puutteelliseksi. Tutkimuksessa keskimääräinen aika allogeenisesta hematopoieettisesta kantasolusiirrosta suun akuutin käänteishyljinnän toteamiseen oli 35 päivää. Yleisesti oireita olivat laaja-alaiset, kivuliaat ja epäsäännölliset eryteemat ja erosiivis-ulseratiiviset muutokset, joita esiintyi yleisimmin poskien ja huulten limakalvossa, suulaessa ja kielessä. Akuutissa muodossa ei havaittu likenoideja muutoksia. Käänteishyljinnän kliinistä kuvaa on äskettäin käsitelty yleisemmin myös kuvitetussa katsauksessa, jota voitaneen pitää hyvänä yhteenvetona täydennyskoulutusta ajatellen (9).
Krooniselle käänteishyljinnälle ovat tunnusomaisia inflammatoriset elinmanifestaatiot, joita ilmenee etenkin iholla ja limakalvoissa, silmissä, sylkirauhasissa, maksassa, lihaksissa, faskioissa, nivelissä, keuhkoissa ja suolistossa (4). Lisäksi kliinisinä manifestaatioina voi esiintyä reumasairauksia muistuttavia autoimmuunireaktioita. Tällaisia ovat esimerkiksi Sjögrenin oireyhtymä, johon liittyy tyypillisesti subjektiivinen kuivan suun tunne kserostomia, syljen erityksen väheneminen hyposalivaatio, silmien kuivuus ja myös yleinen virtsa- ja sukupuolielimien limakalvojen kuivuus (11, 12). Muita mahdollisia autoimmuunisairauksia ovat skleroderma ja lupus erythematosus (9).
NIH:n konsensuksen mukaan kliinisesti tyypilliset suun ilmentymät/oireet, jotka täyttävät kroonisen käänteishyljinnän diagnoosin kriteerit, ovat eryteema, likenoidit hyperkeratoosit ja ulseraatiot posken limakalvossa, kielessä, suulaessa ja huulissa, sekä dermaalisesta skleroosista johtuva suun avaamisen rajoittuminen (13, 14). Muita kroonisen käänteishyljinnän yhteydessä usein tavattavia manifestaatioita ovat mukoseelet, limakalvoatrofia ja haavaumat. Epäselvä kliininen diagnoosi tulee aina varmentaa histopatologisella tutkimuksella. Kroonisen käänteishyljinnän histologinen kuva ei kuitenkaan ole spesifi, mutta se voi tukea kliinistä diagnoosia ja sulkea pois muut limakalvosairaudet ja maligniteetit.
Hyvin yleisiä sekä akuutin että kroonisen käänteishyljinnän yhteydessä esiintyviä suun ja kasvojen alueen kliinisiä oireita ovat gingiviitti, mukosiitti, eryteema ja paikallinen tai yleistynyt kipu (15). Viimeksi mainittu voi johtua suun alueen tulehduksista tai se voi olla neurogeenista. Kroonista käänteishyljintää sairastavilla potilailla esiintyy usein myös nielemisvaikeuksia sekä makuaistin häiriöitä, minkä seurauksena painonlasku on yleistä (15). Ravitsemusterapeuttia tarvitaan tukemaan potilaan hyvää kokonaishoitoa jo varhaisessa vaiheessa.
Myös potilaan lääkitykset on syytä huomioida. Kohonneen infektioriskin lisäksi potilailla on usein käytettävään systeemiseen glukokortikoidihoitoon liittyvä osteoporoosin riski. Tämän vuoksi he saavat toisinaan antiresorptiivista estohoitoa (bisfosfonaatti tai denosumabi). Multippelia myeloomaa sairastavat potilaat saavat jo perussairautensa takia parenteraalisesti antiresorptiivista hoitoa. Tämä suurentaa lääkkeeseen liittyvän leukaluunekroosin riskiä, mikä tulee huomioida konservatiivisissa limakalvoon kajoavissa irtoproteettisissa (limakalvoärsytys) sekä etenkin kirurgisissa hammashoitotoimenpiteissä. Usein aiheellisten psyykenlääkkeiden yleinen ja varsinkin hoidon alkuvaiheessa esiintyvä haittavaikutus on hyposalivaatio, mikä hoitavan hammaslääkärin tulee tiedostaa ja aloittaa suun kova- ja pehmytkudossairauksien tehostettu ennaltaehkäisy. (Kuvat 1 «»1, 2 «»2, 3 «»3 ja 4 «»4)
Erotusdiagnoosi
Limakalvomuutosten arviossa ja differentiaalidiagnostiikassa auttavat potilaan anamneesi ja kommunikaatio hoitavan lääkärin kanssa. Näistä käy ilmi potilaalle annettu allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto malignin tai ei-malignin sairauden hoidoksi ja/tai edeltävä solunsalpaaja- tai sädehoito sekä nykyinen lääkitys. Muutokset lääkityksessä, erityisesti immunosuppression keventäminen, voivat provosoida limakalvomuutoksia.
Punoittavien ja atrofisten limakalvoleesioiden ja vaaleiden pseudomembraanien löydösten sekä haavaumien kanssa voi suun limakalvoilla ja suupielissä samanaikaisesti esiintyä myös opportunistisia hiivasieni-infektioita. Systeemisestä ja pitkäaikaisesta flukonatsoli-estolääkityksestä johtuen suussa esiintyy yleisesti atsoli-johdannaisille resistenttejä hiivasienikantoja (julkaisematon havainto). Lääkkeiden haittavaikutukset ja malignit muutokset on etiologiassa otettava huomioon, jos potilaalla on erosiivis-ulseratiivisia muutoksia, myös bakteeri- ja virusinfektioita. Suumuutoksen kanssa samanaikaisesti esiintyvä infektion kliininen kuva, kuten kuume, leukosytoosi ja neutrofilia, viittaa bakteeri-infektioon (esimerkiksi Streptococcus viridans) ja usein lievempänä virusinfektioon (esimerkiksi Herpes simplex -virus, Epstein-Barrin virus, ihmisen sytomegalovirus) ja/tai latenttien virusten mahdolliseen uudelleenaktivoitumiseen.
Akuutin käänteishyljinnän yhteydessä voi esiintyä suun mukosiittia, jonka oireita ovat käänteishyljinnän kanssa samankaltaiset limakalvomuutokset, kuten punoitus ja paikalliset erosiivis-ulseratiiviset muutokset. Mukosiitti on kuitenkin ensisijaisesti solunsalpaaja- ja sädehoidon haittavaikutus, jolloin se manifestoituu jo 7–10 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta ja paranee yleensä itsestään parin viikon kuluessa hoidon päätyttyä. Syystä riippumatta mukosiittiin liittyvät sekundääri-infektiot voivat kuitenkin vaatia antibioottitukihoitoa, mutta niiden yhteydessä paikallinen tai systeeminen sieni-infektioiden ennaltaehkäisy on olennaista. Suuhygienian ylläpito on tässäkin yhteydessä tärkeää, sillä sen enempää paikalliset kuin systeemisetkään bakteeri- ja sienilääkkeet eivät välttämättä tunkeudu etabloituneeseen biofilmiin. Suun mukosiittia ja sen hoitoa on käsitelty tämän artikkelin kirjoittajien aiemmassa Duodecim-julkaisussa (16).
Histopatologinen tutkimus voi antaa epäilyttävistä limakalvomuutoksista tärkeää lisätietoa, edistää diagnoosin määrittämistä ja se voi erityisesti auttaa sulkemaan pois sekundaariset maligniteetit, joiden riski kantasolusiirtopotilailla on kohonnut. Tavanomaisen akuutin tai kroonisen käänteishyljintäreaktion yhteydessä ei kuitenkaan yleensä tarvita histopatologista tutkimusta, jos ei epäillä sekundaarista maligniteettia. Suun limakalvoleesioiden etiologia selviää jo anamneesin yhteydessä. Sekundaarista maligniteettia epäiltäessä (erytroleukoplakia) kynnys koepalan ottoon on kuitenkin pidettävä matalana.
Ehkäisy ja hoito
Akuutti käänteishyljintä
Asianmukaisten ehkäisytoimenpiteiden tärkein tavoite on periaatteessa käänteishyljinnän välttäminen. Systeemisenä estohoitona käytetään tavallisimmin metotreksaattia ja kalsineuriinin estäjiä, siklosporiinia tai takrolimuusia (17, 18).
Akuutin käänteishyljintäreaktion ilmentymän hoito riippuu sen sijainnista, kehityksestä ja vaikeusasteesta. Suun ja ihon lievän akuutin käänteishyljinnän hoidoksi riittää yleensä paikallinen glukokortikoidivoide, mutta hankalamman käänteishyljinnän ja maksan tai suolen käänteishyljinnän hoidoksi tarvitaan systeeminen glukokortikoidihoito. Toisen linjan hoito vakavia käänteishyljintäreaktioita vastaan erityyppisin täsmälääkkein (esimerkiksi mykofenolaatti, basiliksimabi, sirolimuusi, infliksimabi) aloitetaan potilaille, joille systeeminen glukokortikoidihoito ei tuota vastetta. Ennuste on tällöin usein huono. Hoitoa tuetaan silloin käänteishyljintäreaktion vaikeusasteen mukaan muun muassa kivunhoidolla, nesteytyksellä, parenteraalisella ravitsemuksella, infektioiden ehkäisyllä ja hoidolla (antibiootit, viruslääkkeet, sienilääkkeet).
Kserostomian ja hyposalivaation hoidoksi suositellaan tiheää juomista, sokerittomia ja hammaseroosiota aiheuttamattomia pastilleja, purukumia ja syljeneritystä lisääviä valmisteita. Suun limakalvon tarpeettoman vaurioitumisen välttämiseksi on syytä poistaa kaikki mekaaniset ärsykkeet, esimerkiksi sopimattomat irtoproteesit ja hankaavat hampaiden nystermät tai vanhojen täytteiden reunat. Pääsääntöisesti myös kiinteät oikomiskojeet poistetaan. Hammashoito ennen kantasolusiirtoa sekä välittömästi siirteen jälkeen ja akuutin käänteishyljinnän aikana kuuluu erikoissairaanhoitoon suusairauksien poliklinikalle.
Krooninen käänteishyljintä
Lievän tai keskivaikean kroonisen käänteishyljinnän ensilinjan hoito toteutetaan aina kun mahdollista paikallishoitona ja/tai systeemisesti glukokortikoideilla (prednisoloni, metyyliprednisoloni). Vaikean kroonisen käänteishyljinnän hoitoa täydennetään systeemisellä immunosuppressiivisella yhdistelmähoidolla, joka sisältää siklosporiinia tai takrolimuusia (17, 18). Kroonisen käänteishyljinnän yhteydessä suun limakalvon paikallishoitoon käytetään ensisijaisesti glukokortikoideja. Hoidossa on huomioitava kuitenkin paikallisten sieni- ja virusinfektioiden riski.
Jos suun limakalvoaffisio on laaja-alainen tai paikallishoito glukokortikoideilla on epäonnistunut, potilaalle voidaan antaa paikallishoitona takrolimuusia. Jos ensilinjan hoito ei tuota vastetta 8–12 viikon kuluessa tai jos käänteishyljintäreaktion vaikeusaste pahenee neljän viikon kuluessa, potilas on syytä ohjata erikoissairaanhoitoon, jossa harkitaan systeemistä glukokortikoidihoitoa ja yksilöllistä immunosuppressiivista yhdistelmähoitoa.
Lopuksi
Suun akuutissa käänteishyljinnässä pelkkä oraalinen manifestaatio ilman elinaffisiota on harvinainen. Toisin sanoen, suun akuutti käänteishyljintäreaktio tarkoittaa lähes aina myös jonkin muun elimen käänteishyljintäreaktiota. Suun alueen akuutin käänteishyljinnän hoito kuuluu elinsiirtoyksikköön, joka konsultoi tarvittaessa suusairauksien poliklinikkaa.
Kroonisessa käänteishyljintäreaktiossa suuleesiot voivat olla ainoa manifestaatio, jonka diagnostiikka kuuluu pääsääntöisesti asiaan perehtyneelle hammaslääkärille.
Tyypillisimpiä ja diagnostisia oireita krooniselle käänteishyljinnälle ovat likenoidit leesiot. Jos potilaalla ei ole oireita eikä hänellä havaita ulseratiivisia premaligneja tai maligniteettiin viittaavia erytroleukoplakisia muutoksia, tarvitaan vain seurantaa ja mahdollista parodontologista, anti-infektiivistä hoitoa. Oireilevia muutoksia hoidetaan ensi sijassa paikallisella glukokortikoidivalmisteella. Epäilyttävistä muutoksista on herkästi otettava biopsia ja pidettävä mielessä kohonnut sekundaarimaligniteetin mahdollisuus. Hammaslääkäri on lisäksi, ja aivan erityisesti vastuussa käänteishyljintäpotilailla yleisen hyposalivaation ja tämän aiheuttaman suun kova- ja pehmytkudosinfektiosairauksien riskien preventiosta unohtamatta myöskään elämänlaatuun liittyviä näkökulmia.
Graft-versus-host-disease and mucosal alterations
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) can be used for hematopoietic malignancies, including acute and chronic leukemia, lymphomas, and multiple myeloma as well as for severe non-malignant hematological conditions. Allogeneic-HSCT predisposes to acute and chronic graft-versus-host disease (GvHD).
Oral acute GvHD is usually presented as painful, erythemal and ulcerated mucosal alterations, most often together with systemic manifestations of acute GvHD. On the other hand, chronic GvHD may also be present together with systemic symptoms, although the oral manifestations may, in fact, also be present alone. Oral lichenoid lesions are the most typical manifestations and sufficient for diagnosis of chronic GvHD, if typical.
However, a biopsy for a histopathological examination is often suggested in order to confirm the clinical diagnosis and to rule out dysplasia and secondary malignancies. Other oral manifestations include xerostomia, hyposalivation, dysphagia and malgesia. The treatment of oral lesions is primarily local, but may be systemic depending on the grade of the disease and the organ systems involved. Furthermore, it is essential to ensure adequate nutrition and the treatment of pain and oral infections.
Martina Schriber2,3*
Andreina Grieshaber2
Michael M. Bornstein2
Tuomas Waltimo, HLT, EHL, professori2
tuomas.waltimo@unibas.ch
1Patologia, Helsingin yliopisto ja HUS Helsingin yliopistollinen sairaala
2Klinik für Oral Health & Medicine, Universitäres Zentrum für Zahnmedizin Basel UZB, Baselin yliopisto, Sveitsi
3Suu-, leuka- ja kasvokirurgian praktiikka, Winterthur, Sveitsi
* Kirjoittajat ovat osallistuneet artikkelin kirjoittamiseen yhtä suurella osuudella.
Kirjoittajilla ei ole artikkelin sisältöön liittyviä sidonnaisuuksia.
Artikkeli perustuu osin kirjoittajien saksankieliseen artikkeliin "Die Graft-versus-Host Erkrankung und lichenoide Veränderungen der Mundhöhlenschleimhaut", joka on julkaistu Die Quintessenz -julkaisusarjassa (1). Matti Mauramo on osallistunut olennaisesti suomenkielisen version laatimiseen. Alkuperäistä käsikirjoitusta on päivitetty ja se on uudelleen vertaisarvioitu vastaamaan suomalaista kliinistä käytäntöä. Kuvamateriaalin uudelleen julkaisuun on pyydetty erillinen lupa alkuperäisartikkelin kustantajalta.
Kirjallisuutta
- Schriber M, Grieshaber A, Waltimo T, Bornstein MM. Graft-versus-Host-Erkrankung undlichenoide Veränderungen der Mundhöhlenschleimhaut. Quintessenz Zahnmedizin 2021; 72: 710–717.
- Gratwohl A, Baldomero H, Aljurf M, Pasquini MC, Bouzas LF, Yoshimi A. ym. Hematopoietic stem cell transplantation: a global perspective. Worldwide Network of Blood and Marrow Transplantation. JAMA 2010; 303: 1617–24.
- Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease-Biologic Process, Prevention, and Therapy. N Engl J Med 2017; 377: 2167–2179.
- Lee SJ, Vogelsang G, Flowers ME. Chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: 215–233.
- Fidler C, Klumpp T, Mangan K, Martin M, Sharma M, Emmons R. ym. Spontaneous graft versus host disease occurring in a patient with multiple myeloma after autologous stem cell transplant. Am J Hematol 2012; 87: 219–221.
- Strong Rodrigues K, Oliveira-Ribeiro C, de Abreu Fiuza Gomes S, Knobler R. Cutaneous Graft-Versus-Host Disease: Diagnosis and Treatment. Am J Clin Dermatol 2018; 19: 33–50.
- Schwab L, Goroncy L, Palaniyandi S, Gautam S, Triantafyllopoulou A, Mocsai A. ym. Neutrophil granulocytes recruited upon translocation of intestinal bacteria enhance graft-versus-host disease via tissue damage. Nat Med 2014; 20: 648–54.
- Kuzmina Z, Greinix HT, Weigl R, Körmöczi U, Rottal A, Frantal S. ym.Significant differences in B-cell subpopulations characterize patients with chronic graft-versus-host disease-associated dysgammaglobulinemia. Blood 2011; 117: 2265–2274.
- Elad S, Aljitawi O, Zadik Y. Oral Graft-Versus-Host Disease: A Pictorial Review and a Guide for Dental Practitioners. Int Dent J 2021; 71: 9–20.
- Ion D, Stevenson K, Woo SB, Ho VT, Soiffer R, Antin JH, Treister NS. Characterization of oral involvement in acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20: 1717–1721.
- Mauramo M, Grolimund P, Egli A, Passweg J, Halter J, Waltimo T. Dissociations of oral foci of infections with infectious complications and survival after haematopoietic stem cell transplantation. PLoS One 2019; 14: e0225099.
- Daikeler T, Mauramo M, Rovó A, Stern M, Halter J, Buser A. ym. Sicca symptoms and their impact on quality of life among very long-term survivors after hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2013; 48: 988–93.
- Treister NS, Stevenson K, Kim H, Woo SB, Soiffer R, Cutler C. Oral chronic Graft-versus-Host Disease scoring using the NIH consensus criteria. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 16: 108–114.
- Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ. ym. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 945–56.
- Piccin A, Tagnin M, Vecchiato C, Al-Khaffaf A, Beqiri L, Kaiser C. ym. Graft-versus-host disease (GvHD) of the tongue and of the oral cavity: a large retrospective study. Int J Hematol 2018; 108: 615–621.
- Grönholm L, Toivari M, Mauramo M, Saarilahti K, Waltimo T. Suun mukosiitti. Duodecim, 2019; 135: 1241–1248.
- Taskinen M, Ryhänen S, Vettenranta K. Käänteishyljintä kantasolusiirroissa. 2017; 13: 351–8.
- Wolff D, Gerbitz A, Ayuk F, Kiani A, Hildebrandt GC, Vogelsang GB. ym. Consensus conference on clinical practice in chronic graft-versus-host disease (GVHD): first-line and topical treatment of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 1611–28.