Suomen Hammaslääkärilehti

Aktiivisen MMP-8:n vieritestaus ja pikadiagnostiikka

Suomen Hammaslääkärilehti
2022;14(29):24-31
Timo Sorsa, Hanna Lähteenmäki, Pirjo Pärnänen, Taina Tervahartiala, Antti Mäkitie, Tommi Pätilä ja Ismo T. Räisänen

Aktiivisen MMP-8:n vieritestaus (POCT) parodontiitin, peri- implantiitin ja niihin yhteydessä olevien systeemisten riskisairauksien pikadiagnostiikassa

Hyväksytty julkaistavaksi 5.4.2022.

Hoitamaton parodontiitti (hampaan kiinnityskudossairaus) ylläpitää ja voimistaa elimistön matala-asteista systeemistä tulehdustilaa ja on yhteydessä useisiin systeemisiin sairauksiin, kuten diabetekseen sekä sydän- ja verisuonisairauksiin. Parodontiitin aktivoitumis- ja etenemisriskiä voidaan arvioida hyödyntämällä aktiivisen matriksin metalloproteinaasi -8:n (aMMP-8) biomerkkiainediagnostiikkaa. Käyttämällä aMMP-8-tuolinvierustestiä voidaan mitata ja arvioida viidessä minuutissa aktiivinen kiinnityskudoskato ja sen etenemisen riski suoraan hoitotuolissa ei-invasiivisesti eli kajoamatta tutkimuksellisesti kudoksiin. Testi täydentää parodontiitin ja peri-implantiitin diagnostiikkaa, hoitotuloksen seurantaa sekä ylläpitohoitoa.

Parodontaali- ja peri-implanttisairauksien aktiivisuutta mittaavat aMMP-8-testit erottelevat sairaat ja terveet kudokset toisistaan hyvällä tarkkuudella. Potilaan hoidossa tavoitellaan negatiivista aMMP-8-testitulosta, koska se ilmaisee kudoksen olevan terve ja riskin kiinnityskudoskatoon ja sen etenemiseen olevan pieni. Hammaslääkärivastaanoton ohella aMMP-8-testiä voidaan käyttää myös lääkärin ja hoitajan vastaanotoilla parodontiitin seulonnassa: se auttaa löytämään potilaat, jotka on syytä ohjata hammaslääkäriin parodontiumin kliinistä tarkastusta ja hoitoa varten.

Hampaan kiinnityskudossairaus eli parodontiitti on maailmanlaajuisesti yksi yleisimmistä infektiosairauksista ja merkittävä haaste julkiselle terveydenhuollolle (1). Lähes 800 miljoonaa ihmistä kärsii sen aiheut­tamista ongelmista ja oireista suussa. Parodontiitissa hampaan kiinnityskudoksiin muodostuneen tulehdusalueen pinta-ala on merkittävä (8–20 cm2), ja se voi vastata jopa aikuisen kämmenen pinta-alaa (80 cm2) (2). Tulehtunut kiinnityskudos toimii reittinä, jonka kautta paikalliset tulehdusvälittäjäaineet ja patogeenit pääsevät verenkiertoon, mikä kasvattaa koko kehon tulehduskuormaa ja ylläpitää matala-asteista systeemistä tulehdustilaa (3). Tämä voi aktivoida esimerkiksi akuutin faasin vasteen maksassa, jolloin systeeminen tulehdustila voimistuu edelleen (3). Lisäksi tulehdusalueen kautta verenkiertoon pääsevät parodontiittipatogeenit saattavat kulkeutua eri puolille kehoa aiheuttaen haitallisia tulehdusmuutoksia ja neuroinflammaatiota muun muassa verisuonikudoksissa ja aivoissa (4).

Parodontiitilla onkin haitallinen vaikutus useisiin systeemisiin sairauksiin, kuten diabetekseen, Alzheimerin tautiin sekä sydän- ja verisuonisairauksiin; parodontiitti vaikuttaa kielteisesti sekä näiden sairauksien hoitotasapainoon että ennusteeseen (3, 4). Lisäksi parodontiitti voi eräiden syöpäsairauksien yhtey­dessä kasvattaa kuolemanriskiä merkitsevästi (5). Toisaalta diabetes saattaa puolestaan vaikeuttaa parodontiittia pahentamalla subgingivaalisen biofilmin dysbioosia ja indusoimalla inflammaatiota (4). Hammasimplanttien kiinnityskudossairaus eli peri-implantiitti, johon liittyy parodontiitin tapaan kiinnityskudoskato, vastaa todennäköisesti parodontiittia myös yleisterveysvaikutuksiltaan. Tästä syystä on tärkeää, että niin hammaslääkärit kuin lääkäritkin seulovat näitä molempia suusairauksia ja tunnistavat ne ja niiden riskin potilaillaan mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. Tällä tavoin ennaltaehkäistään näiden sairauksien kielteisiä suunterveys- ja yleisterveysvaikutuksia ja pystytään järjestämään tarvittava hoito ajoissa.

aMMP-8-vieritestaus (POCT) parodontiitin ja peri-implantiitin diagnostiikan tukena

Vuonna 2018 esiteltiin parodontiitin ja peri-implantiitin uudistuneet diagnostiset luokittelujärjestelmät (6, 7). Luokituksissa kyseiset sairaudet määritellään niiden vaikeusasteen ja etenemisnopeuden mukaan käyttäen perinteisiä kliinisiä parodontaalimittareita, joita ovat kliininen kiinnityskudoskato (clinical attachment loss, CAL), ientaskusyvyys (probing pocket depth, PPD), ienverenvuoto taskumittauksen yhteydessä (bleeding on probing, BoP) sekä röntgenologisesti arvioitu horisontaalinen ja vertikaalinen alveoliluun menetys. Näihin mittareihin liittyy kuitenkin puutteita, sillä niiden avulla ei pystytä mittaamaan parodontaalikudoksen tai kiinnittävän luukudoksen hajoamista reaaliajassa. Perinteiset kliiniset menetelmät kertovat lähinnä aiemmin tapahtuneesta kiinnitys- ja luukudoksen menetyksestä ja sen nykyisestä laajuudesta ja vakavuudesta. Ne eivät ole kovin tarkkoja arvioimaan käynnissä olevaa parodontaali- ja peri-implanttikudoksen tuhoa tai ennustamaan niiden tulevaa etenemistä, varsinkaan alkavien parodontaali- ja peri-implanttisairauksien kohdalla (6–8). Sen vuoksi tutkimuksissa on viimeisimpien 30 vuoden ajan aktiivisesti pyritty löytämään hyödyllisiä biomerkkiaineita, jotka tukisivat perinteistä kliinistä diagnostiikkaa (8–10).

Suunesteet – ientaskuneste, peri-implanttitaskuneste, suuhuuhde ja sylki – sisältävät merkittävän määrän erilaisia ainesosia, jotka ovat mahdollisesti hyödyllisiä parodontaali- ja peri-implanttisairauksien diagnostisina biomerkkiaineina. Tutkimusten kohteena ovat olleet muun muassa matriksin metalloproteinaasi-8 (MMP-8), interleukiinit (IL)-6 ja IL-1ß, myelo­peroksidaasi (MPO) ja neutrofiilielastaasi (8–10). Erityisesti aktiivisen matriksin metalloproteinaasi -8:n (aMMP-8) hyödystä parodontaali- ja peri-implanttisairauksien biomerkkiaineena on saatu paljon tutkimusnäyttöä (8–10). Useissa erillisissä tutkimuksissa on osoitettu riippumattomasti, että kohonnut aMMP-8-pitoisuus – toisin kuin MMP-8:n kokonaispitoisuus (totaali-MMP-8) tai latentti MMP-8-pitoisuus – erottelee parodontiitin ientulehduksesta eli gingiviitistä ja peri-implantiitin perimukosiitista sekä ennustaa tulevaa parodontaali- tai peri-implanttikudostuhoa (11–23). Näin ollen aktiivinen parodontaali- tai peri-implanttisairaus eli etenevä parodontaali- tai peri-implanttikudoskato voidaan tunnistaa patologiselle tasolle kohonneesta aMMP-8-konsentraatiosta suunesteissä ei-invasiivisesti, eli kajoamatta tutkimustoimenpiteessä kudoksiin (8, 11–23). Tämän havainnon perusteella on kehitetty suunesteiden aMMP-8-pitoisuutta mittaavia ja toimintatavaltaan klassista raskaustestiä muistuttavia tuolinvierustestejä (8, 24). Eri puolilla maailmaa tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että nämä testit tunnistavat onnistuneesti aktiivisen parodontaali- tai peri-implanttikudoskadon ja parodontaalisairauden (parodontiitti, peri-implantiitti ja alkava parodontiitti) sekä aikuisilla että nuorilla (19–33).

Viimeaikaiset tutkimuksemme osoittavat, että aMMP-8 ja sen vieritestaus (POCT, Point-of-Care Testing) ovat hyödyllinen apuväline käytettäväksi osana parodontiitin ja peri-implantiitin uudistettua diagnostista luokittelujärjestelmää (19–22, 26, 28, 30–35). Kuviossa 1 «»1 esitetään kvantitatiivisella aMMP-8-tuolinvierustestillä (PerioSafe® ja ORALyzer®) mitatut aMMP-8-pitoisuudet suuhuuhteessa sekä ienverenvuodon (BoP, %) ja näkyvän plakin (VPI, %) tasot 150 kreikkalaisen aikuispotilaan aineistossa luokiteltuna parodontiitin vaikeusasteen (kuvio 1A «»1) ja etenemisnopeuden (kuvio 1B «»1) perusteella (20). Potilaiden kliininen tutkimus ja parodontiitin luokittelu toteutettiin kuten aiemmin on määritelty (6, 26). Tutkimuspotilaat valikoitiin 731 potilaan perusjoukosta sen perusteella, kuinka he vastasivat CDC:n (Centers for Disease Control and Prevention, Yhdysvallat) diabetesriskiä kartoittavaan kyselylomakkeeseen. Kyselyssä diabetesriski muodostui suurimmaksi osaksi korkeasta iästä ja mahdollisesta ylipainosta; muita pienemmän painoarvon saavia riskitekijöitä olivat sisarusten tai vanhempien diabetes ja synnyttäneen äidin lapsen suuri syntymäpaino (34). Tämä seulontatapa johti siihen, että tutkimukseen valikoitui runsaasti eri vaikeusasteen parodontiittia sairastavia potilaita (119:llä 150 tutkimuspotilaasta oli parodontiitti), sillä parodontiitin esiintyvyys on iäkkäillä suurempi kuin nuorilla (1).

Tutkimuksessa havaittiin, että suuhuuhteen aMMP-8-pitoisuudet olivat tilastollisesti merkitsevästi matalammat ei-parodontiittipotilailla ja lieväasteisempaa parodontiittia sairastavilla verrattuna vakavampia parodontiitin vaikeusasteita ja etenemisnopeuksia sairastaviin (kuvio 1 «»1). Myös BoP- ja VPI-prosentit olivat yhteydessä parodontiitin vaikeusasteeseen ja etenemisnopeuteen, mutta sekä BoP:n että VPI:n vaihteluväli oli suuri sekä terveiden että sairaiden potilaiden joukossa, ja näiden mittarien perusteella muodostetut mitta-arvot ja kuviot olivat parodontaalisesti terveillä ja sairailla osittain päällekkäiset (kuvio 1 «»1). Potilaiden BoP- ja VPI-indeksien välillä oli myös selkeä korrelaatio. Siksi näiden tekijöiden perusteella on vaikeaa erotella toisistaan parodontaalisesti terveitä ja sairaita potilaita luotettavasti. BoP vaikuttaisi olevan parempi hampaiston plakin määrän ja yleisen bakteerikuormituksen aiheuttaman ientulehduksen mittarina kuin parodontologisen terveyden ja sairauden erottelijana (29). Tämä onkin BoP:n rooli uudistetussa parodontiitin luokittelujärjestelmässä (6). Toisaalta aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että BoP:iin liittyy sekoittavia tekijöitä, kuten tupakointi ja tiettyjen lääkeaineiden käyttö, jotka voivat lisätä tai vähentää ienverenvuodon määrää (35). aMMP-8-pitoisuuden ja aktiivisen kollageenin hajoamisen riskin mittaaminen antavat tehokkaammin objektiivisen kuvan parodontiitin ja peri-implantiitin aktiivisuudesta kuin BoP-mittaus (11–23, 27, 29).

Viimeaikaisissa tutkimuksissamme olemme arvioineet aMMP-8-vieritestausta paitsi parodontiitin, myös peri-implantiitin diagnostiikan tukena (19, 21, 22, 28, 30). Kuviossa 2 «»2 esitetään ROC-käyrät, jotka ilmaisevat, kuinka hyvin aMMP-8-tuolinvierustesti (ImplantSafe®) ja verenvuoto taskumittauksen yhteydessä onnistuivat erottelemaan 40 hammasimplanttipotilaan peri-implanttialueen terveyden ja sairauden toisistaan. Tutkimuksessa peri-implantiittia sairastavat potilaat (n = 20) ja terveet kontrollipotilaat (n = 20) tutkittiin ja luokiteltiin kliinisesti ja radiologisesti vallitsevan protokollan mukaan (21). Kultakin potilaalta tutkittiin vain yksi hammasimplantti. aMMP-8-tuolinvierustesti erotteli terveet ja sairaat 100-prosenttisesti oikein, kun taas perinteisesti käytetty verenvuoto taskumittauksen yhteydessä oli selkeästi heikompi peri-implantiitin mittari. Vastaavia tuloksia esitti myös Lähteenmäki tutkimusryhmineen (22): heidän tutkimuksessaan aMMP-8 oli peri-implantiitin diagnostiikassa tarkempi biomerkkiaine verrattuna muun muassa kokonais-MMP-8:aan, neutrofiilielastaasiin, kalprotektiiniin, myeloperoksidaasiin ja MMP-9:ään. Huomionarvoista on, että esimerkiksi parodontopatogeenisille dysbioottisille mikrobeille ja niiden virulenssifaktoreille, joita esiintyy sekä parodontiitin että peri-implantiitin yhteydessä, ei ole kyetty kehittämään toimivia diagnostisia vieritestejä.

Aikaisempien tutkimusten perusteella ientaskunesteestä tehdyn aMMP-8-testin mediaaniherkkyydeksi (sensitiivisyydeksi) voidaan arvioida 76,7 % ja mediaanitarkkuudeksi (spesifisyydeksi) 92,0 % (9). Vertailun vuoksi esimerkiksi neutrofiilielastaasilla vastaavat luvut samassa meta-analyysissä olivat 74,6 % ja 81,1 %; tämän merkkiaineen mittaukseen ei kuitenkaan ole kehitetty tuolinvierustestiä toisin kuin aMMP-8:lle (9). Suuhuuhteesta tehtävistä biomerkkiainetesteistä ei ole vastaavanlaista meta-analyysia, mutta tutkimustulokset viittaavat siihen, että aMMP-8-testauksessa sylki on suuhuuhdetta epätarkempi suuneste (20, 36). Testin herkkyys (sensitiivisyys) kuvaa testin kykyä tunnistaa sairaat oikein (testipositiivisten osuus sairaista) ja tarkkuus (spesifisyys) testin kykyä tunnistaa terveet oikein (testinegatiivisten osuus terveistä).

On olennaista huomata, että aMMP-8-testit mittaavat taudin aktiivisuutta. Eräässä tutkimuksessa aMMP-8-testin sensitiivisyydeksi saatiin vain 33 % ja spesifisyydeksi 93 % (31), mutta kyseiseen tutkimukseen osallistuneiden potilaiden parodontiitin tautiaktiivisuus ja aMMP-8-tasot olivat selkeästi alhaisempia verrattuna oman tutkimusryhmämme (20, 33) ja Öztűrkin tutkimusryhmineen (32) tekemiin tutkimuksiin. Etenkin potilailla, joilla parodontiitin tautiaktiivisuus on matala (31) tai jotka ovat ylläpitohoidossa (37), saadaan tavallisesti suunestetesteissä tulokseksi matalat aMMP-8-tasot. Tästä syystä Deng työtovereineen (31) käytti tutkimuksessaan aMMP-8-testin raja-arvona (cut-off) 10 ng/ml, kun taas me (20) ja Öztűrk työryhmineen (32) olemme käyttäneet raja-arvoa 20 ng/ml. aMMP-8-testitikkujen teollisen valmistajan mukaan testitikkuja ei koskaan ole valmistettu käyttäen raja-arvoa 10 ng/ml (33). Tämä selittänee – ainakin osittain –, miksi Dengin ja hänen työryhmänsä (31) tutkimuksessa testin sensitiivisyys oli hyvin matala (33 %) verrattuna meidän ryhmämme (20, 33) ja Öztűrkin ryhmän (32) tutkimuksissa saatuihin 75–85 %:n sensitiivisyyksiin. Toisaalta Deng työryhmineen raportoi edenneen tautiaktiivisen parodontiitin osalta sensitiivisyydeksi jopa 90 % ja spesifisyydeksi 73,6 %, kun aMMP-8-mittaustulokset suhteutettiin potilaiden hampaiden lukumäärään (31).

Edellä esitetyt tulokset alleviivaavat aMMP-8:n hyödyllisyyttä käynnissä olevan ja aktiivisesti etenevän parodontaali- ja peri-implanttikudoskadon biomerkkiaineena – myös verrattuna BoP:n määritykseen. Parodontaali- ja peri-implanttisairauksien aktiivisuutta mittaavat aMMP-8-testit erottelevat sairaat ja terveet kudokset toisistaan hyvällä tarkkuudella. Testejä voidaan hyödyntää myös parodontiitin ja peri-implantiitin hoidon vasteen seuraamisessa (16, 19, 22, 37). Hoidossa tavoitellaan negatiivista aMMP-8-testitulosta, koska se ilmaisee, että kiinnityskudos on testaushetkellä terve ja riski kudoskatoon ja sen etenemiseen on pieni. Lisäksi tulee ottaa huomioon, että suunesteitä analysoivat vieritestit, kuten aMMP-8-tuolinvierustesti, ovat steriilejä toimenpiteitä eivätkä koskaan aiheuta bakteerien pääsyä verenkiertoon eli bakteremiaa. Tässäkin mielessä ne poikkeavat edukseen perinteisestä BoP-mittauksesta, joka saa aina aikaan bakteremian (19). aMMP-8-tuolinvierustestauksella (kuvio 3 «»3) voidaan mitata viidessä minuutissa aktiivisen kiinnityskudoskadon ja sen etenemisen riski tehokkaasti suoraan hoitotuolissa ei-invasiivisesti eli kajoamatta tutkimuksellisesti kudoksiin (19–28, 31–34).

Tonetti tutkimusryhmineen (6) toteaa uudistettua luokittelujärjestelmää käsittelevässä konsensusraportissaan, että erityisesti alkavien parodontaali- ja peri-implanttisairauksien tunnistaminen on hankalaa ja vaatii hyvää kliinistä taitoa ja kokemusta. Siksi biomerkkiainemittauksille ja pikaseulonnalle on selkeä tarve perinteisten kliinisten mittausten tukena. Tästä syystä tutkimusryhmämme (20) esitti, että aMMP-8-vieritestausta hyödynnettäisiin osana parodontiitin ja peri-implantiitin uudistettua luokittelujärjestelmää (ks. taulukko 1 «»4). Ehdotettujen aMMP-8-pitoisuutta kuvaavien viitearvojen suhteen on hyvä huomata, että aMMP-8-vieritesteistä PerioSafe®-suuhuuhdetesti (ei siis sylkitesti) on potilaskohtainen (patient specific), kun taas ImplantSafe®-ientaskuneste-/implanttitaskunestetestit ovat ientasku-/implanttitaskukohtaisia (site specific). Aiemmat tutkimukset, joissa on selvitetty aMMP-8-testien yhteensopivuutta uusien tautiluokitusten kanssa, ovat tarjonneet hyödyllistä tietoa testien käyttämisestä osana tämänhetkistä tautidiagnostiikkaa, ja tämä tieto tukee osaltaan lisätutkimusten jatkamista erityyppisissä populaatioissa.

aMMP-8-vieritestauksen mahdollinen hyödyntäminen hammaslääkärin vastaanoton ulkopuolella

Kuten edellä jo mainittiin, parodontiitti ei aiheuta pelkästään hampaiden kiinnityskudosten katoa, vaan sillä on myös haitallisia systeemisiä vaikutuksia (3, 4). Parodontiitin ja sen aiheuttaman kroonisen matala-asteisen tulehdustilan on osoitettu olevan yhteydessä useisiin kroonisiin systeemisairauksiin. Näihin kuuluvat muun muassa diabetes, sydän- ja verisuonisairaudet, hengitystiesairaudet, verenpainetauti ja syöpä (3–5). Erityisesti parodontiitin ja diabeteksen välillä on havaittu kaksisuuntainen yhteys: toisen sairauden huono hoitotasapaino heikentää toisen hoitotasapainoa (4). Lisäksi nämä samat systeemiset sairaudet, joihin parodontiitilla on yhteys, ovat myös vakavan COVID-19-taudin riskitekijöitä (38). Parodontiitin ja vakavan koronavirustaudin välinen yhteys on noussut tutkimuksissa esiin, ja ilmeisesti parodontiitti on merkitsevä liitännäis- ja riskisairaus vakavissa COVID-19-infektioissa ja niiden komplikaatioissa (38–41). Vakavissa COVID-19-infektioissa on havaittu niin sanottu sytokiinimyrsky, joka aiheutuu elimistön ensilinjan puolustusvasteen proinflammatoristen sytokiinien (TNF-α sekä IL-2, -6, -10 ja -1β) ylituotannosta ja altistaa verisuonten hyperpermeabiliteetille, monielinvaurioille ja komplikaatioille (39). Parodontiitissa on havaittu samankaltainen sytokiiniprofiili, ja mitä vaikeampiasteisesta parodontiitista on kyse, sitä suurempi on tulehduspinta-ala, joka vapauttaa tulehdusvälittäjäaineita ikenistä verenkiertoon (2, 39). Lisäksi vakavaa COVID-19-tautia sairastavien potilaiden metagenomista on löydetty suuria määriä suuontelon mikrobiflooraan kuuluvia parodontiittipatogeeneja, kuten P. intermediaa ja F. nucleatumia (39). Kun otetaan huomioon parodontiitin ja vakavan koronavirustaudin mahdollinen yhteys sekä edelleen jatkuva COVID-19-pandemia, voisi olla aiheellista tutkia, olisiko aMMP-8-vieritestausta mahdollista hyödyntää myös muualla kuin hammaslääkärivastaanotoilla hoitamattoman, aktiivisen parodontiitin tunnistamiseksi erityisesti COVID-19-riskiryhmiin kuuluvilta potilailta sekä niin sanottua pitkäkestoista koronatautia (long COVID) sairastavilta potilailta (24, 38–41). Viimeaikaiset ja käynnissä olevat tutkimukset viittaavat siihen, että tämä on mahdollista (39–41).

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että tyypin I ja II diabeteksessa sekä raskausdiabeteksessä suunesteiden aMMP-8-pitoisuus on merkitsevästi suurentunut (38). Diabeteksen yhteydessä aMMP-8:n pitoisuus myös tulehtuneessa parodontiumissa kohoaa entisestään (42). Hiljattain saatujen tulosten perustella taloudellinen, helppokäyttöinen ja nopea aMMP-8-suuhuuhdetesti vaikuttaa käyttökelpoiselta välineeltä esidiabetesta sairastavien tai diabeteksen riskissä olevien potilaiden tunnistamiseen tai seulomiseen hammaslääkärin vastaanotolla (26, 34). Suuhuuhteen kohonnut aMMP-8-pitoisuus näyttäisi liittyvän parodontiitin ohella kohonneisiin HbA1c-arvoihin (26). Siten nämä kaksi biomerkkiainetta, aMMP-8 ja HbA1c, mahdollisesti toimivat diabeteksen ja parodontiitin kaksisuuntaista yhteyttä ja hoitotasapainoa kuvaavina mittareina. Hiljattain tehty pilottitutkimus antoi viitteitä siitä, että aMMP-8-tuolinvierustesti voisi olla hyödyllinen myös pään ja kaulan alueen syöpien sädehoidon aiheuttamien parodontaalisten sivuvaikutusten ennustajana ja biomarkkerina (27). Pään ja kaulan alueelle annettu sädehoito kohottaa aMMP-8:n pitoisuutta parodontiumissa (27).

Jatkotutkimukset aMMP-8-vieritestien hyödyntämiseksi myös hammaslääkärin vastaanoton ulkopuolella, erilaisten kroonisten systeemisten sairauksien hoidon tukena, ovatkin tarpeen ja perusteltuja.

Lopuksi

Aktiivisen MMP-8:n vieritestaukseen (POCT) perustuva diagnostiikka tarjoaa mahdollisuuden tutkia ja mitata parodontiitin tautiaktiivisuutta myös sellaisissa paikoissa ja olosuhteissa, joissa ei ole käytettävissä hammaslääketieteellistä osaamista eikä ammatillista välineistöä (ns. teledentistry). aMMP-8-tuolinvierustestin tulos paljastaa käynnissä olevan kiinnityskudostuhon noin viidessä minuutissa, eikä testin tekeminen vaadi hammaslääketieteellistä osaamista. aMMP-8-testi on hyvä lisä myös hammaslääkärin diagnostiseen arsenaaliin: sen avulla voidaan tunnistaa diagnosoimattomia parodontiittiriskipotilaita mutta myös sellaisia diagnosoituja parodontiittipotilaita, joiden parodontologinen hoitotasapaino ei ole hyvä. aMMP-8-vieritestit voisivat mahdollisesti soveltua hammaslääketieteen ammattilaisten lisäksi myös lääkärien, diabeteshoitajien, kätilöiden ja tiettyjen hoitolaitosten hoitajien käyttöön (24, 38). Lisätietoa kuitenkin tarvitaan vielä erityisesti siitä, voitaisiinko muualla kuin hammaslääkärivastaanotolla positiivisen aMMP-8-vieritestituloksen saaneet potilaat ohjata priorisoidusti hammaslääkärin vastaanotolle, jossa heidän suurentunut suusairauksien riskinsä vahvistettaisiin ja yksilöllisen hoidon ja ennaltaehkäisyn tarpeensa arvioitaisiin (24, 38). Tämä voisi olla keino tehostaa suusairauksien tunnistamista mutta myös vähentää tarvittavien ihmiskontaktien määrää ja siten esimerkiksi infektioiden leviämisriskiä. Joka tapauksessa nykyisten hoitoresurssien tehokkaampi hyödyntäminen edellyttää uusia tapoja tiivistää hammaslääketieteen ja lääketieteen ammattilaisten yhteistyötä potilaiden suusairauksien ja niiden mahdollisesti aiheuttamien yleisterveydellisten ongelmien tunnistamiseksi. Nykyaikaisia biomerkkiaineisiin perustuvia vieritestejä voitaisiin mahdollisesti käyttää yhtenä välineenä tässä työssä. aMMP-8-vieritestiteknologia edustaa hammaslääketieteellistä kliinistä kemiaa ja yhdistää parodontologian suulääketieteeseen ja lääketieteeseen (24, 38).

The active matrix metalloproteinase-8 (aMMP-8) point-of-care testing (POCT) in the identification of patients at potential risk of active periodontal tissue destruction and activation of periodontitis

Periodontitis is a globally significant infectious oral disease that is associated with many systemic diseases, such as diabetes, Alzheimer's disease, and cardiovascular diseases, and seems to play a role in the management of these conditions. Peri-implantitis is a disease that is similar to periodontitis, also in terms of its general health effects. An early identification of both of these oral diseases is important for both dentists and physicians in organizing the prevention and treatment of a patient's oral and general diseases. The active matrix metalloproteinase-8 (aMMP-8) augments dentists' diagnostic arsenal and its point-of-care/chairside testing (POCT) aid in the identification of patients at potential risk of active periodontal tissue destruction and activation of periodontitis. The aMMP-8 POCT to assess elevated aMMP-8 in oral fluids can be used in addition to a dentist's office at doctor's and nurse's offices, where it could help to identify patients at risk and help to guide them towards a dental examination and assessment of their need for treatment.

Timo Sorsa, professori, ylihammaslääkäri1,2
Hanna Lähteenmäki, SHG (YAMK), TtM (väit.), kliininen asiantuntija1,3
Pirjo Pärnänen, FT, HLT, post doc -tutkija1
Taina Tervahartiala, HLT, dosentti, post doc -tutkija1
Antti Mäkitie, professori, ylilääkäri4
Tommi Pätilä, LT, EL, dosentti5
Ismo T. Räisänen, DI, HLL, tohtorikoulutettava1
1 Suu- ja leukasairauksien yksikkö,
Helsingin yliopisto / HUS
2 Department of Dental Medicine, Karoliininen instituutti, Tukholma, Ruotsi
3 Hammasklinikka Kruunu, Tampere
4 Korva-, nenä- ja kurkkutautien linja, Helsingin yliopisto / HUS
5 Uusi lastensairaala, lasten
sydänkirurgia, HUS
Tutkimuksen tekoon on saatu taloudellista tukea Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin (HUS) tutkimusmäärärahoista: TYH2016251, TYH2017251, TYH2018229, TYH2019319, TYH2022225, Y1014SL017, Y1014SL018, Y1014SULE1, Suomen Hammaslääkäriseura Apollonialta sekä Karoliiniselta instituutilta.
Kirjoittajien ilmoittamat sidonnaisuudet:
Prof. Timo Sorsalla keksijänä on US-patentit 5652223, 5736341, 5866432, 6143476, 20170023571A1 (myönnetty 6.6.2019), WO 2018/060553 A1 (myönnetty 31.5.2018), 10 488 415 B2, Japanin patentti 2016 – 554676 ja Etelä-Korean patentti 10-2016-7025378.
DI, HLK Ismo T. Räisänen on saanut apurahan seuraavilta säätiöiltä: Yrjö Jahnssonin Säätiö sr, Paulon Säätiö sr, Emil Aaltosen Säätiö sr, Juhani Ahon Lääketieteen Tutkimussäätiö sr, Orionin Tutkimussäätiö sr, Suomen Hammaslääkäriseura Apollonia ja Helsingin Seudun Hammaslääkärit r.y.
Hanna Lähteenmäki on saanut apurahan Suomen Hammaslääkäriseura Apollonialta, Emil Aaltosen säätiöltä ja Biomedicum Helsinki -säätiöltä.
Tutkimuksella on seuraavat eettiset luvat: dnro HUS/1271/2019 sekä Regionala etikprövingsnämnden i Stockholm, (EPN) 2016/1:8

Kirjallisuutta

  1. GBD 2017 Oral Disorders Collaborators, Bernabe E, Marcenes W, Hernandez CR, Bailey J, Abreu LG. ym. Global, Regional, and National Levels and Trends in Burden of Oral Conditions from 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease 2017 Study. J Dent Res 2020; 99(4): 362–73.
  2. Loos BG. Systemic markers of inflammation in periodontitis. J Periodontol 2005; 76(Suppl 11): 2106–15.
  3. Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol 2015; 15(1): 30–44.
  4. Genco RJ, Sanz M. Clinical and public health implications of periodontal and systemic diseases: An overview. Periodontol 2000 2020; 83(1): 7–13.
  5. Heikkilä P, But A, Sorsa T, Haukka J. Periodontitis and cancer mortality: Register-based cohort study of 68,273 adults in 10-year follow-up. Int J Cancer 2018; 142(11): 2244–53.
  6. Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol 2018; 89 Suppl 1: S159–72.
  7. Berglundh T, Armitage G, Araujo MG, Avila-Ortiz G, Blanco J, Carmargo PM. ym. Peri-implant diseases and conditions: Consensus report of workgroup 4 of the 2017 World Workshop on the classification of periodontal and peri-implant diseases and conditions. J Periodontol 2018; 89 Suppl 1: S313–8.
  8. Gul SS, Abdulkareem AA, Sha AM, Rawlinson A. Diagnostic accuracy of oral fluids biomarker profile to determine the current and future status of periodontal and peri-implant diseases. Diagnostics (Basel) 2020; 10(10): 838.
  9. Arias-Bujanda N, Regueira-Iglesias A, Balsa-Castro C, Nibali L, Donos N, Tomás I. Accuracy of single molecular biomarkers in gingival crevicular fluid for the diagnosis of periodontitis: A systematic review and meta-analysis. J Clin Periodontol 2019; 46(12): 1166–82.
  10. Alassy H, Parachuru P, Wolff L. Peri-implantitis diagnosis and prognosis using biomarkers in peri-implant crevicular fluid: a narrative review. Diagnostics (Basel) 2019; 9(4): 214.
  11. Gangbar S, Overall CM, McCulloch CA, Sodek J. Identification of polymorphonuclear leukocyte collagenase and gelatinase activities in mouthrinse samples: correlation with periodontal disease activity in adult and juvenile periodontitis. J Periodontal Res 1990; 25(5): 257–67.
  12. Sorsa T, Suomalainen K, Uitto VJ. The role of gingival crevicular fluid and salivary interstitial collagenases in human periodontal diseases. Arch Oral Biol 1990; 35 Suppl: 193S–6S.
  13. Lee W, Aitken S, Sodek J, McCulloch CA. Evidence of a direct relationship between neutrophil collagenase activity and periodontal tissue destruction in vivo: Role of active enzyme in human periodontitis. J Periodontal Res 1995; 30(1): 23–3.
  14. Mancini S, Romanelli R, Laschinger CA, Overall CM, Sodek J, McCulloch CA. Assessment of a novel screening test for neutrophil collagenase activity in the diagnosis of periodontal diseases. J Periodontol 1999; 70(11): 1292–302.
  15. Romanelli R, Mancini S, Laschinger C, Overall CM, Sodek J, McCulloch CA. Activation of neutrophil collagenase in periodontitis. Infect Immun 1999; 67(5): 2319–26.
  16. Leppilahti JM, Sorsa T, Kallio MA, Tervahartiala T, Emingil G, Han B. ym. The utility of gingival crevicular fluid matrix response patterns in prediction of site-level clinical treatment outcome. J Periodontol 2015; 86(6): 777–87.
  17. Kiili M, Cox SW, Chen HY, Wahlgren J, Maisi P, Eley BM. ym. Collagenase-2 (MMP-8) and collagenase-3 (MMP-13) in adult periodontitis: molecular forms and levels in gingival crevicular fluid and immunolocalisation in gingival tissue. J Clin Periodontol 2002; 29(3): 224–32.
  18. Kivelä-Rajamäki MJ, Teronen OP, Maisi P, Husu V, Tervahartiala T, Pirilä EM. ym. Laminin-5 gamma2-chain and collagenase-2 (MMP-8) in human peri-implant sulcular fluid. Clin Oral Implants Res 2003; 14(2): 158–65.
  19. Alassiri S, Pärnänen P, Rathnayake N, Johannsen G, Heikkinen AM, Lazzara R. ym. The ability of quantitative, specific, and sensitive point-of-care/chair-side oral fluid immunotests for aMMP-8 to detect periodontal and peri-implant diseases. Dis Markers 2018; 1306396.
  20. Sorsa T, Alassiri S, Grigoriadis A, Räisänen IT, Pärnänen P, Nwhator SO. ym. Active MMP-8 (aMMP-8) as a grading and staging biomarker in the periodontitis classification. Diagnostics (Basel) 2020; 10(2): 61.
  21. Sorsa T, Bacigalupo J, Könönen M, Pärnänen P, Räisänen IT. Host-modulation therapy and chair-side diagnostics in the treatment of peri-implantitis. Biosensors (Basel) 2020; 10(5): 44.
  22. Lähteenmäki H, Umeizudike KA, Heikkinen AM, Räisänen IT, Rathnayake N, Johannsen G. ym. aMMP-8 point-of-care/chairside oral fluid technology as a rapid, non-invasive tool for periodontitis and peri-implantitis screening in a medical care setting. Diagnostics (Basel) 2020; 10(8): 562.
  23. Lorenz K, Keller T, Noack B, Freitag A, Netuschil L, Hoffmann T. Evaluation of a novel point-of-care test for active matrix metalloproteinase-8: agreement between qualitative and quantitative measurements and relation to periodontal inflammation. J Periodontal Res 2017; 52(2): 277–84.
  24. Sorsa T, Sahni V, Buduneli N, Gupta S, Räisänen IT, Golub LM. ym. Active matrix metalloproteinase-8 (aMMP-8) point-of-care test (POCT) in the COVID-19 pandemic. Expert Rev Proteomics 2021; 11(9): 1–11.
  25. Räisänen IT, Heikkinen AM, Siren E, Tervahartiala T, Gieselmann DR, van der Schoor G. ym. Point-of-care/chairside aMMP-8 analytics of periodontal diseases' activity and episodic progression. Diagnostics (Basel) 2018; 8(4): 74.
  26. Grigoriadis A, Sorsa T, Räisänen I, Pärnänen P, Tervahartiala T, Sakellari D. Prediabetes/diabetes can be screened at the dental office by a low-cost and fast chair-side/point-of-care aMMP-8 immunotest. Diagnostics (Basel) 2019; 9(4): 151.
  27. Keskin M, Lähteenmäki H, Rathnayake N, Räisänen IT, Tervahartiala T, Pärnänen P. ym. Active matrix metalloproteinase-8 and interleukin-6 detect periodontal degeneration caused by radiotherapy of head and neck cancer: a pilot study. Expert Rev Proteomics 2020; 17(10): 777–84.
  28. Golub LM, Räisänen IT, Sorsa T, Preshaw PM. An Unexplored Pharmacologic/Diagnostic Strategy for Peri-Implantitis: A Protocol Proposal. Diagnostics (Basel) 2020; 10(12): 1050.
  29. Räisänen IT, Sorsa T, Tervahartiala T, Raivisto T, Heikkinen AM. Low association between bleeding on probing propensity and the salivary aMMP-8 levels in adolescents with gingivitis and stage I periodontitis. J Periodontal Res 2021; 56(2): 289–97.
  30. Lähteenmäki H, Räisänen IT, Tervahartiala T, Sorsa T. Aktiivinen MMP-8 -entsyymistesti peri-implantiitin varhaisen diagnosoinnin työkaluna. Suom Hammaslääkäril 2021; 28(11): 32–9.
  31. Deng K, Pelekos G, Jin L, Tonetti MS. Diagnostic accuracy of a point-of-care aMMP-8 test in the discrimination of periodontal health and disease. J Clin Periodontol 2021; 48(8): 1051–65.
  32. Öztürk VÖ, Emingil G, Umeizudike K, Tervahartiala T, Gieselmann DR, Maier K. ym. Evaluation of active matrix metalloproteinase-8 (aMMP-8) chair-side test as a diagnostic biomarker in the staging of periodontal diseases. Arch Oral Biol 2021; 124: 104955.
  33. Sorsa T, Grigoriagis A, Sakellari D, Gupta S, Sahni V, Tervahartiala T. ym. On the accuracy, sensitivity and grading of mouthrinse aMMP-8 point of care testing (POCT). J Clin Periodontol 2021; 48(11): 1495–8.
  34. Grigoriadis A, Räisänen IT, Pärnänen P, Tervahartiala T, Sorsa T, Sakellari D. Prediabetes/diabetes screening strategy at the periodontal clinic. Clin Exp Dent Res 2021; 7(1): 85–92.
  35. Murakami S, Mealey BL, Mariotti A, Chapple ILC. Dental plaque-induced gingival conditions. J Periodontol 2018; 89 Suppl 1: S17–27.
  36. Räisänen IT, Heikkinen AM, Nwhator SO, Umeizudike KA, Tervahartiala T, Sorsa T. On the diagnostic discrimination ability of mouthrinse and salivary aMMP-8 point-of-care testing regarding periodontal health and disease. Diagn Microbiol Infect Dis 2019; 95(4): 114871.
  37. Ziebolz D, Schmalz G, Gollasch D, Eickholz P, Rinke S. Microbiological and aMMP-8 findings depending on peri-implant disease in patients undergoing supportive implant therapy. Diagn Microbiol Infect Dis 2017; 88(1): 47–52.
  38. Räisänen IT, Umeizudike KA, Pärnänen P, Heikkilä P, Tervahartiala T, Nwhator SO. ym. Periodontal disease and targeted prevention using aMMP-8 point-of-care oral fluid analytics in the covid-19 era. Med Hypotheses 2020; 144: 110276.
  39. Sampson V, Kamona N, Sampson A. Could there be a link between oral hygiene and the severity of SARS-CoV-2 infections? Br Dent J 2020; 228(12): 971–5.
  40. Marouf N, Cai W, Said KN, Daas H, Diab H, Chinta VR. ym. Association between periodontitis and severity of COVID-19 infection: a case-control study. J Clin Periodontol 2021; 48(4): 483–91.
  41. Gupta S, Mohindra R, Singla M, Khera S, Sahni V, Kanta P. ym. The clinical association between periodontitis and COVID-19. Clin Oral Investig 2021; 27(8): 1–14.
  42. Ryan ME, Ramamurthy NS, Sorsa T, Golub LM. MMP-mediated events in diabetes. Ann N Y Acad Sci 1999; 878: 311–34.