Immuunivasteen säätelijämolekyylit suusyövän kehityksessä

Väitöskirja tarkastettiin 12.11.2022 Helsingin yliopistossa.

Immune checkpoints in oral carcinogenesis

Vastaväittäjä

Tine M Søland, apulaisprofessori

Oslon yliopisto

Kustos

Tuula Salo, professori

Helsingin yliopisto

Esitarkastajat

Veli-Matti Kähäri, professori

Turun yliopisto

Sanna Pasonen-Seppänen,

yliopistonlehtori

Itä-Suomen yliopisto

Ohjaajat

Tuula Salo, professori

Helsingin yliopisto

Ahmed Al-Samadi, dosentti

Helsingin yliopisto

Verkkojulkaisun osoite: http://hdl.handle.net/10138/350042 «https://hdl.handle.net/10138/350042»1

Pään ja kaulan alueen syöpä on kahdeksanneksi yleisin syöpätyyppi maailmassa. Suurin osa pään ja kaulan alueen syövistä on suusyöpiä, joista yleisin on kielisyöpä. Kielisyöpien ilmaantuvuus on kasvussa ilman sel­keää etiologista syytä. Uusin lisäys suusyöpien hoitoon ovat immuunivasteen säätelijämolekyylien estäjät. Lääkkeet tehostavat elimistön omia immuunivasteita syöpäsoluja kohtaan estämällä immuunipuolustuksen negatiivista säätelyä.

Väitöskirjassa tutkimme immuunivasteen säätelijämolekyylien ilmentymiä, ennustearvoa suusyövissä ja estäjien vaikutusta solujen väliseen kommunikaatioon. Ensimmäisessä julkaisussa tutkittiin immuunivasteen säätelijämolekyylien proteiini-ilmentymiä suun limakalvojen dysplasioissa. Tutkimuksen 63 dysplasia- ja 9 kontrollinäytettä värjättiin IDO1- ja PD-L1-vasta-aineilla ja pisteytettiin. Immuunivasteen säätelijämolekyylien ilmentymät muovaantuivat dysplasia-asteen edetessä ja korreloivat immuunisoluinfiltraatin kanssa. 8:aa potilasta seurattiin useammalla biopsialla 3 vuoteen asti. Immuunivasteen säätelijämolekyylien ilmentymät vaihtelivat, eivätkä ne todennäköisesti sovi syöpää ennustaviksi tekijöiksi.

Toisessa julkaisussa arvioimme ennustearvoa systemaattisella katsauksella. Tutkituista 12:sta immuunivasteen säätelijämolekyylistä ainoastaan PD-L1- ja B7-H3-molekyyleillä oli tarpeeksi julkaistua tietoa meta-analyysia varten. PD-L1:stä saatiin ristiriitaisia tuloksia, mutta korkea B7-H3-proteiini-ilmentymä näytti ennustavan huonontunutta kokonaiseloonjäämisennustetta.

Kolmanteen julkaisuun keräsimme 323 kielisyöpänäytettä Brasiliasta, Suomesta ja Norjasta. Nämä värjättiin B7-H3-vasta-aineilla ja pisteytettiin. Korkea B7-H3-proteiini-ilmentymä ei tässä korreloinut tilastollisesti merkittävästi potilaan ennusteen kanssa. Brasilian ja Suomen tapaukset (191) jaettiin immuuniaktiivisiin ja immuuniepäaktiivisiin ryhmiin. Immuuniaktiivisuus korreloi merkittävästi eloonjäämisennusteen kanssa. Immuuniaktiivisessa ryhmässä B7-H3 korreloi tilastollisesti merkittävästi huonontuneeseen eloonjäämisennusteeseen suomalaisissa kielisyövissä manuaalisella pisteytyksellä, ja brasilialaisissa kielisyövissä digitaalisesti automatisoidulla pisteytyksellä.

Neljännessä työssä kielisyöpäsoluja viljeltiin istutettuina myogeeli-/fibriinimatriisiin eri immuunisolujen ja immuunivasteen estäjämolekyylien kanssa mikrofluidisessa sirussa. IDO1-inhibiittori lisäsi merkittävästi CD4+T- ja NK-solujen migraatiota kielisyöpäsoluja kohti. Tämä voisi potentiaalisesti muuttaa immuuniepäaktiivisen tuumorin aktiiviseksi. PD-1-vasta-aine lisäsi merkittävästi IL-6- ja IL-8-eritystä. Tämän kasvun PD-1-terapian jälkeen on havaittu korreloivan hoitoresistenssin kanssa.

Väitöstutkimus tehtiin Helsingin yliopiston Suu- ja leukasairauksien osastolla. Osa immunohistokemiallisista värjäyksistä tehtiin Oulun ja Tromssan yliopistossa.