Parodontopatogeenit T. denticola ja P. gingivalis osallistuvat suunielun levyepiteelisyövän karsinogeneesiin

Väitöskirja tarkastettiin 19.5.2023 Helsingin yliopistossa.

HPV-related and unrelated oropharyngeal cancer: Contribution of oral pathobionts Treponema denticola and Porphyromonas gingivalis to carcinogenesis

Vastaväittäjä

Ilkka Julkunen, professori

Turun yliopisto

Kustos

Olli Carpen, professori

Helsingin yliopisto / HUS

Esitarkastajat

Tero Soukka, dosentti, Turun yliopisto

Jan Potempa, professor

University of Louisville, Louisville, USA / Jagiellonian University, Krakow, Poland

Ohjaajat

Jaana Hagström, professori

Helsingin yliopisto / HUS

Timo Sorsa, professori

Helsingin yliopisto / Karolinska

Institutet, Huddinge, Sweden

Caj Haglund, professori

Helsingin yliopisto / HUS

Verkkojulkaisun osoite: https://helda.helsinki.fi/items/5cdbccdf-de7b-4379-a404-fc873d0822c0 «https://helda.helsinki.fi/items/5cdbccdf-de7b-4379-a404-fc873d0822c0»1

Suunielun levyepiteelisyövän (oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC) esiintyvyys on kasvanut viime vuosina merkittävästi. Teollistuneissa länsimaissa kasvun taustalla on ihmisen papilloomaviruksiin (HPV) liittyvän suunielusyövän huomattava yleistyminen. HPV-positiivisessa suunielusyövässä ennuste on yleisesti parempi kuin virusnegatiivisessa taudissa, mutta HPV-positiivisten tautitapausten joukossa on myös tapauksia, joissa ennuste on huomattavasti muuta ryhmää heikompi.

Väitöstutkimuksessa selvitettiin kahden parodontiittiin liittyvän bakteerin, Treponema denticolan (Td) ja Porphyromonas gingivalisin (Pg), esiintymistä suunielusyövässä sekä näiden bakteerien vaikutusta kasvaimen mikroympäristöön ja taudinkulun ennusteeseen HPV-positiivisessa ja HPV-negatiivisessa taudissa. Tutkimuksen tavoitteena oli löytää biomerkkiaineita, joita voitaisiin hyödyntää suunielusyövän ennaltaehkäisyssä, seulonnassa, hoitoprotokollan suunnittelussa sekä hoitovasteen ja taudinkulun ennustamisessa.

Tutkimuksessa oli mukana kaksi Helsingin yliopistollisen keskussairaalan potilasaineistoa (n = 202, n = 143) ja näihin liittyvät kasvainnäytteet. Bakteerien Td ja Pg esiintymistä tutkittiin käyttämällä merkkiaineina näille mikrobeille spesifisiä entsyymejä: kymotrypsiinin kaltaista proteaasia (Td-CTLP) ja R gingipaiinia (Rgp). Mikrobimerkkiaineiden lisäksi tarkasteltiin tollin kaltaisten reseptorien (TLR) 2, 4, 5, 7 ja 9 sekä matriksin metalloproteinaasien (MMP) 8 ja 9 immunohistokemiallista ilmenemistä kasvainnäytteistä valmistetuissa kudosleikkeissä (TMA). Potilaiden taudinkulun ennustetta arvioitiin tilastollisin menetelmin.

Tutkimuksissa todettiin, että parodontopatogeenien Td ja Pg merkkiaineita esiintyi sekä HPV-positiivisissa että HPV-negatiivisissa suunielun levyepiteelisyöpäkasvaimissa ja kasvainten mikroympäristöissä. Molemmat bakteerit vaikuttivat kasvaimen immunologisen mikroympäristön muodostumiseen, ja siten niillä oli, yhdessä tunnettujen suunielun levyepiteelisyövän etiologisten tekijöiden kanssa, vaikutusta kasvaimen kehittymiseen. Tutkittujen merkkiaineiden korrelaatio­profiilit poikkesivat toisistaan HPV-positiivisessa ja -negatiivisessa taudissa.

Potilaiden elossaoloanalyysin tulosten perusteella tunnistettiin uusia OPSCC:n ennusteeseen liittyviä biomarkkereita: TLR2:n ja MMP-9:n ilmeneminen kasvaimessa liittyi taudin huonontuneeseen ennusteeseen ja Rgp:n ilmeneminen kasvaimen mikroympäristön tulehdussoluissa puolestaan parempaan ennusteeseen. Lisäksi MMP-9:n immunohistokemiallisella ilmenemisellä ja Rgp:n ilmenemisellä kasvaimessa oli positiivinen korrelaatio.

Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että suunterveyttä edistävät toimet ovat tärkeitä myös suunielusyövän ehkäisyssä. Lisäksi tulokset kannustavat jatkotutkimuksiin suunielusyövän syntyyn vaikuttavien molekulaaristen mekanismien ja taustalla olevien kausaalisten yhteyksien selvittämiseksi.

Väitökseen johtaneet tutkimukset tehtiin Helsingin yliopiston ja HUSin patologian osastolla.