Aterianjälkeinen kohonnut veren glukoosi – itsenäinen sydän- ja verisuonitautien ja kuolleisuuden vaaratekijä

Ennustaako veren glukoosipitoisuus kuolleisuutta väestössä?

Aikaisemmin 1970-luvulla tehdyissä tutkimuksissa ei saatu selvää näyttöä siitä, että veren glukoosipitoisuus olisi väestössä itsenäinen kuolleisuuden tai sydän- ja verisuonitautien vaaratekijä (1). Tällöin tehdyt tutkimukset pohjautuivat suureksi osaksi paastoglukoosimittauksiin sekä satunnaisesti otettuihin glukoosiarvoihin. Uudemmat tutkimustulokset ovat kuitenkin osoittaneet, että kohonnut veren glukoosi on itsenäinen vaaratekijä. Merkittävin tutkimus on ollut ns. DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic Criteria in Europa) -tutkimus. DECODE -tutkimuksen päämääränä on ollut selvittää eri glukoositasojen merkitystä diabeteksen diagnostiikassa ja tutkittujen henkilöiden ennusteessa (2-5). DECODE -tutkimus on meta-analyysi eurooppalaisista väestöpohjaisista epidemiologisista tutkimuksista, joissa on sovellettu standardoitua kahden tunnin glukoosirasitusta WHO:n vuonna 1985 antamien ohjeiden mukaisesti. DECODE -tutkimukseen kutsuttiin mukaan kaikki sellaiset tutkimushankkeet, joissa arveltiin olevan tarvittavat mittaukset. Valtaosa mukaan kutsutuista tutkijoista suostui tähän hankkeeseen, jossa tutkimusdatat kerättiin Kansanterveyslaitokselle Helsinkiin. Tutkimusaineisto käsittää lähes 50 000 aikuista. Kuolleisuusseuranta on toteutettu lähes 30 000 henkilölle, pisimmillään se on ollut yli 20 vuotta. Tutkittavat väestöt kattavat hyvin lähes koko Euroopan, joten tutkimustulokset ovat suoraan sovellettavissa eurooppalaiseen väestöön.

Kuviossa 1 esitetään kokonaiskuolleisuus DECODE -tutkimuksessa laskettuna suhteelliseksi riskiksi (3). Vertailukohteena ovat henkilöt, joilla sekä paastoglukoosi että kahden tunnin glukoosi ovat normaalit. Tämän ryhmän kuolleisuusluvuksi on siten asetettu 1.0. Tässä ryhmässä kuolleisuus oli matalin. Henkilöillä, joiden plasman paastoglukoosi oli normaali (alle 6.1 mmol/l) kuolleisuus lisääntyi sekä henkilöillä, joilla oli heikentynyt glukoosinsieto (kahden tunnin arvo 7.8 – 11.0 mmol/l) ja edelleen henkilöillä, joilla oli diabeettinen kahden tunnin glukoosiarvo (yli 11.0 mmol/l). Samanlainen nouseva trendi oli havaittavissa myös muissa paastoglukoosin ryhmissä, joissa kuolleisuus lisääntyi kahden tunnin glukoosiarvon noustessa. Tarkasteltaessa asiaa toisinpäin paastoglukoosin taso ei vaikuttanut kuolleisuutta lisäävästi missään kahden tunnin glukoosin perusteella jaetussa luokassa. Tulokset osoittavat selkeästi, että kahden tunnin glukoosipitoisuus on voimakas kuolleisuutta ennustava tekijä ja että paastoglukoosin vaikutus kuolleisuuteen on suhteellisen heikko. Jopa henkilöillä, joilla todettiin paastoglukoosin perusteella diabetes, kuolleisuus pääosin määräytyi siitä, miten korkea kahden tunnin glukoosipitoisuus oli. Kahden tunnin glukoosipitoisuus osoittautui myös itsenäiseksi kuolleisuutta ennustavaksi tekijäksi, sillä analyyseissä oli vakioitu ikä, tutkimusväestö, sukupuoli, seerumin kolesteroli, ruumiin painoindeksi, verenpaine ja tupakointi.

Henkilöillä, joilla todettiin oireeton diabetes kahden tunnin glukoosipitoisuuden perusteella (yli 11.0 mmol/l) sydän- ja verisuonitautikuolleisuus oli lisääntynyt 55 %:lla verrattuna henkilöihin, joilla oli normaali kahden tunnin glukoosipitoisuus (alle 7.8 mmol/l) (Taulukko 1). Sepelvaltimotautikuolleisuus oli lisääntynyt 64 %, aivohalvauskuolleisuus 74 % ja kokonaiskuolleisuus 92 %. Kun analyyseissä otettiin huomioon myös paastoglukoosin mahdollinen vaikutus kuolleisuuteen, nämä riskiestimaatit pienenivät vain vähän. Näin ollen kahden tunnin glukoosipitoisuus on itsenäinen ja paastoglukoosista riippumaton sydän- ja verisuonitautien vaaratekijä. Huomattavaa oli löydös, että kokonaiskuolleisuus näytti olevan jopa voimakkaammin yhteydessä kahden tunnin glukoosiin kuin sydän- ja verisuonitautikuolleisuus. Valtaosa muista kuin sydän- ja verisuonitautikuolemista on syöpäkuolemia ja tämä tutkimus antaakin viitteitä siitä, että glukoosirasituksen jälkeisen glukoosiarvon ja syöpäkuolleisuuden välillä on yhteys. Tämä mielenkiintoinen havainto on jatkotutkimusten kohteena.

Diabeteksen ja glukoositasapainohäiriöiden diagnoosi väestössä

Viime vuosina on käyty runsaasti keskustelua veren glukoosipitoisuuden raja-arvoista diabeteksen ja muiden glukoositasapainon häiriöiden toteamiseksi. Keskustelu sai virikettä siitä kun 1997 Amerikan Diabetesyhdistys (ADA) antoi uudet suositukset diabeteksen luokittelusta ja diagnostisista raja-arvoista (6). Nämä uudet raja-arvot eivät sinänsä ole nostattaneet kovinkaan paljon kritiikkiä, mutta ADA samalla totesi, että diabeteksen diagnostiikassa tulisi ensisijalle asettaa paastoveren glukoosi, ja että kahden tunnin glukoosirasitusta ei välttämättä tarvittaisi lainkaan. ADAn suositusten jälkeen monien tutkimushankkeiden tuloksia on analysoitu tarkemmin uudelleen. Erityisen merkittävässä roolissa on ollut DECODE -tutkimus, jonka tulokset vakuuttivat WHO:n asiantuntijatyöryhmän, joka ADA:sta poiketen vuonna 1999 päätyi suosittelemaan glukoosirasituksen jälkeistä 2 tunnin arvoa pääasiallisena diabeteksen diagnoosimetodina (7).

DECODE -tutkimuksen pääanalyysissä oli 29 108 henkilöä, joilla ei ollut aikaisemmin tiedossa olevaa diabetesta, ja joilta mitattiin tutkimuskäynnillä sekä paastoglukoosi että kaksi tuntia glukoosirasituksen jälkeinen glukoosiarvo. Tutkittavien luokittelu eri glukoosiryhmiin on esitetty taulukossa 1. Pelkästään paastoglukoosin perusteella diabeetikkojen lukumäärä oli 1 143 (3.9 %) ja pelkästään kahden tunnin glukoosia käyttäen 1 011 henkilöä (3.5 %). Näin ollen diabeetikkojen prevalenssi on suunnilleen sama käytettiinpä kumpaa tahansa glukoosiarvoa. Huomionarvoista on kuitenkin se, että vain 489 henkilöä oli sellaisia, joilla samanaikaisesti oli kohonnut paastoglukoosi että kahden tunnin glukoosiarvo. Näin ollen valtaosa henkilöistä, joilla on diabetes kahden tunnin glukoosin perusteella, jäisi kokonaan diagnosoimatta, mikäli käytettäisiin ainoastaan paastoglukoosia diagnostisena testinä. Merkittävää on myöskin se, että kaikkein yleisin glukoositasapainon häiriö on heikentynyt glukoosinsieto (kahden tunnin plasman glukoosi välillä 7.8 – 11.0 mmol/l). Tällaisia henkilöitä koko tutkimusjoukosta oli 3 833 eli 13 %. Valtaosalla heistä oli normaali paastoglukoosin arvo (alle 6.1 mmol/l). Yhteenvetona voidaan siis todeta, että etsittäessä oireettomia diabeetikkoja väestöstä pelkkä paastoglukoosin mittaus ei ole riittävä diagnostinen testi.

ADA kutsui sitten koolle uuden asiantuntijaryhmän pohtimaan diabeteksen diagnostisia kriteereitä. Allekirjoittanut pyydettiin mukaan ryhmään. Ryhmän työskentely ei mitenkään pohjautunut "käypähoito" -periaatteelle. Amerikkalaiset kollegat totesivat, että koska USA:ssa ei tulla lähitulevaisuudessa tekemään juurikaan glukoosirasituksia, on keskityttävä miettimään, onko paastoglukoosiarvoja syytä muuttaa. Näin lakaistiin maton alle vakuuttava näyttö glukoosirasituksen jälkeisen arvon merkityksestä oireettoman hyperglykemian toteamiselle ja yksilöiden ennusteelle. ADA sen sijaan alensi lievästi kohonneen paastoglukoosin rajaa 5.6:een ja lanseerasi myös termin "prediabetes" (8). Tuon termin käyttöä on kritisoitu voimakkaasti, sillä huomattava osa henkilöistä, joilla paastoglukoosi on 5.6 – 6.9 mmol/l ei saa diabetesta, eikä heillä ole myöskään kohonnutta sydän- ja verisuonitautiriskiä. Näin ollen leimataan ihmisiä, jotka eivät todennäköisesti hyödy siitä mitään ja toisaalta jätetään toteamatta henkilöitä, joilla on korkea diabetesriski ja joiden on todettu hyötyvän terveysneuvonnasta.

Diabeteksen ehkäisytutkimukset, jotka ovat viime vuosina osoittaneet vakuuttavasti tyypin 2 diabeteksen olevan ehkäistävissä joko elintapaohjauksella (9,10) tai lääkehoidolla (10,11), ovat kaikki kohdistuneet henkilöihin, joilla on heikentynyt glukoosinsieto glukoosirasituksessa. Kaikissa näissä tutkimuksissa 2 tunnin glukoosirasituksen jälkeinen arvo on alentunut merkittävästi, omassa suomalaisessa tutkimuksessamme noin 0.8 mmol/l eli noin 10% (9). Paastoglukoosin arvo muuttui vain hyvin vähän.

Aterianjälkeisen glukoosin merkitys diabeteksen hoidon kannalta

Diabeteksen hoidon eräs keskeisimpiä asioita on ehkäistä myöhäiskomplikaatioiden synty, erityisesti sydän- ja verisuonitautien ehkäisy. Tätä korostaa myös suomalainen diabeteksen ehkäisyn ja hoidon kehittämisohjelma (DEHKO). Aterianjälkeen veren glukoosipitoisuus on korkeimmillaan, joten on loogista ajatella, että nuo erittäin korkeat glukoosipitoisuudet ovat tärkeitä kudosvaurioiden kehittymisen kannalta. Tästä on olemassa varsin vakuuttavaa tutkimusnäyttöä (12). Sekä koe-eläinmalleissa että koehenkilöillä on voitu osoittaa, että jo hyvin lyhytaikainenkin äkillinen hyperglykemia käynnistää monia patologisia prosesseja, joista tärkeimmät on esitetty kuvassa 2.

Diabeteksen hoito on myös viime aikoina kehittynyt niin, että meillä on nyt keinoja aterianjälkeisen glukoosin kontrollointiin. Ravintokuitu, erityisesti ns. liukoinen kuitu sekä kuituvalmisteet kuten guarkumi ovat hyödyllisiä tässä suhteessa. Nykyään puhutaan myös ns. "hitaista" ja "nopeista" hiilihydraateista tai "glykeemisestä indeksistä", joilla tarkoitetaan sitä, miten nopeasti ja miten korkealle hiilihydraattien syömisen jälkeen veren glukoosipitoisuus nousee. Suurelta osin tässä on kyse kuidun määrästä ja laadusta.

Aikaisemmin käytössä olevat diabeteslääkkeet ovat pääosin vaikuttaneet paastoglukoosin tasoon, mutta eivät juurikaan aterianjälkeiseen glukoosiin. Voidaankin kysyä, olisiko tämä osasyynä siihen, että millään näistä lääkkeistä ei ole voitu osoittaa olevan merkitsevää vaikutusta sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn. Lääkkeistä alfa-glukosidaasi entsyymin inhibiittorit (akarboosi, miglitoli, vogliboosi) estävät osin glukoosin imeytymisen ohutsuolesta ja alentavat siten spesifisti aterianjälkeistä glukoositasoa. Akarboosin on osoitettu vähentävän diabeteksen kehittymistä henkilöillä, joilla oli heikentynyt glukoosinsieto. Tämä tutkimus myös ensimmäisenä osoitti sydän- ja verisuonitautiriskin alenemisen diabeteslääkkeellä (13). Uudet insuliininerityksen edistäjät eli "ateriatabletit" repaglanidi ja nateglinidi saavat aikaan nopean ja lyhytaikaisen insuliinierityksen imitoiden normaalia aterianjälkeistä "ensimmäisen vaiheen insuliinieritystä", joka on alentunut tyypin 2 diabeteksessa. Teoriassa nämä lääkkeet ovat hyviä diabeteksen alkuvaiheen hoidossa, mutta valitettavasti viranomaiset ovat epäloogisesti hyväksyneet nateglinidin toistaiseksi vain lisälääkkeeksi muille diabeteslääkkeille. Insuliiniherkistäjät, pioglitatsoni ja rosiglitatsoni vaikuttavat jonkin verran aterianjälkeiseen glukoosiin. Voimakkaimmin aterianjälkeisiä glukoosihuippuja leikkaavat uudet "pikainsuliinivalmisteet" aspart ja lispro sekä tyypin 1 ja tyypin 2 diabeetikoilla. .Nämä nopeasti vaikuttavat insuliinit injektoituna juuri ennen ateriaa myöskin imitoivat normaalia insuliinin eritystä aterian yhteydessä ehkäisten tehokkaasti liiallista glukoositason nousua. Uudet pitkävaikutteiset insuliinit detemir ja glarginiini vaikuttavat myös jonkin verran aterianjälkeiseen glukoosiin (14). Tehokas insuliinivalmiste parantamaan aterianjälkeistä glukoosinhallintaa on myös kaksivaiheinen aspartinsuliini 30 (15); aterianjälkeinen glukoosinnousu tyypin 2 diabeetikoilla on noin puolta pienempi verrattuna muihin kaksivaiheisiin insuliinivalmisteisiin.

Johtopäätökset

Aikaisemmin on keskitytty suurelta osin tarkastelemaan kroonista hyperglykemiaa, jota kuvastaa kohonneet paastoglukoosin arvot. Näyttää kuitenkin siltä, että aterianjälkeinen (tai glukoosirasituksen jälkeinen) glukoosiarvo on ennusteen kannalta paljon tärkeämpi kuin paastoglukoosiarvo. Itse asiassa tämä on varsin loogista, sillä aterianjälkeen veren glukoosipitoisuus nousee ja on selvää, että mitä korkeampi glukoosipitoisuus on sitä enemmän kudosvaurioita ja muita terveyden kannalta epäedullisia vaikutuksia siitä voi seurata. Hyperglykemian epäedulliset vaikutukset elimistöön ovat hyvin moninaisia.

Myös diabeteksen etiologian kannalta korkea aterianjälkeinen glukoosiarvo on looginen häiriötila taudin alkuvaiheessa. Normaalihenkilöillä ateria saa aikaan ensimmäisen vaiheen insuliininerityksen muutamien minuuttien kuluessa siitä, kun veren glukoosi alkaa kohota aterian jälkeen. Henkilöillä, joilla on heikentynyt glukoosinsieto tämä ensimmäisen vaiheen insuliinin eritys on heikentynyt ja hidastunut. Diabeetikoilla ensimmäisen vaiheen insuliinin tuotanto vähitellen loppuu kokonaan taudin alkuvaiheessa. Tästä seuraa se, että maksan glykogenolyysi ja glukoneogeneesi eivät aterian jälkeen esty normaalilla tavalla ja myöskin glukoosin otto lihassoluihin jää vajavaiseksi. Näistä seikoista johtuen yhdessä aterianjälkeiset glukoosiarvot saattavat nousta hyvinkin korkealle.

Diabeteksen ja lievempiasteisten glukoositasapainon häiriöiden toteamisessa tarvitaan kahden tunnin glukoosirasitusta tai aterianjälkeisen glukoosin määrittämistä. Näin voidaan todeta varhaisvaiheen häiriöt, joiden korjaaminen vielä saattaa olla mahdollista. Paastoverenglukoosi ei sovellu seulontatestiksi, mutta valitettavan usein sitä käytetään. Valtaosa varhaisista glukoosihäiriöistä jää toteamatta paastoverenglukoosin mittauksissa. Koska kohonnut kahden tunnin glukoosipitoisuus on itsenäinen sydän- ja verisuonitautien sekä kokonaiskuolleisuuden vaaratekijä, siihen tulee kiinnittää entistä suurempaa huomiota. Niiltä henkilöiltä, jotka kuuluvat diabeteksen suhteen korkean diabetesriskin ryhmiin tulisi aterianjälkeinen tai glukoosirasituksen jälkeinen glukoosipitoisuus mitata ja tarvittaessa sitä tulisi seurata ja hoitaa sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi. Korkean riskin ryhmiä ovat erityisesti aikuistyypin diabeetikkojen sukulaiset, verenpainepotilaat, raskaudenajan diabeetikot sekä ylipainoiset henkilöt.

On tärkeää, että myös diabeetikkojen hoidossa tulisi aterianjälkeiseen glukoosipitoisuuteen kiinnittää entistä suurempaa huomiota ja jättää paastoglukoosin seuraaminen vähemmälle. Aikuistyypin diabeetikkojen hoidossa veren glukoosipitoisuuden alentaminen on tunnetusti erittäin vaikeaa. Tämän vuoksi onkin syytä toimia ajoissa ja löytää mahdollisimman varhaisessa vaiheessa sellaiset henkilöt, joilla hoitovaste vielä saattaa olla riittävän hyvä. Meillä on olemassa tietoa lääkkeettömästä hoidosta sekä lääkkeitä, joiden avulla voidaan tehokkaasti estää liiallisia aterianjälkeisiä glukoosihuippuja. Oikea tapa diagnosoida veren glukoosipitoisuuden häiriöt ajoissa ja hoitaa niitä mahdollisimman tehokkaasti kulkevat käsi kädessä. Näihin tulisi kiinnittää erityisesti huomiota kun aikuistyypin diabeteksen hoitoa ja siihen liittyvien komplikaatioiden ehkäisyä pyritään tehostamaan.