Kliinisesti tärkeät lääkkeiden yhteisvaikutukset
Lääkkeiden haittavaikutukset ovat keskeinen lääkehoidon ongelma. Yhdysvalloissa on arvioitu, että haittavaikutukset aiheuttavat vuosittain yli 100.000 kuolemantapausta, ollen 4–6 yleisin kuolinsyy. Usein näiden haittavaikutusten taustalla on potilaan lääkkeiden yhteensopimattomuus. Lääkkeiden yhteisvaikutukset voivat olla farmakokineettisiä, jolloin vähintään yhden lääkeaineen pitoisuus ja tätä kautta vaikutus muuttuu tai farmakodynaamisia, jolloin vaikutuksen muutos välittyy reseptoritasolla tai esim. siten, että lääkkeet 'haittavaikuttavat' samaan kohteeseen ilman pitoisuusmuutoksia.
Imeytymisvaiheen yhteisvaikutukset
Tärkeimmät lääkkeiden imeytymiseen liittyvät yhteisvaikutukset liittyvät tetrasykliini- (Doximycin, Dosyklin, Doximed) ja fluorokinoloni (esim. Ciproxin) –antibioottien imeytymisen estymiseen. Tetrasykliini- ja fluorokinoloniantibiooteilla sekä osteoporoosilääkkeinä käytettävillä bisfosfonaateilla (esim. Fosamax) on kliinisesti merkittävä interaktio metallikationeja, kuten kalsiumia, magnesiumia tai alumiinia sisältävien lääkkeiden kanssa. Interaktion mekanismina on kelaatio, joka estää näiden kolmen lääkeryhmän aineiden imeytymistä jopa 90%, mikä yleensä johtaa tulehdustaudin hoidon epäonnistumiseen. Erityisesti närästysvaivojen hoidossa käytettävät antasidit ja sukralfaatti sisältävät suuria määriä magnesiumia tai alumiinia. Metallikationien ja antibioottien yhteisvaikutus voidaan välttää ottamalla antibiootti 2 tuntia ennen kalsium-pitoista ravintoa tai lääkkeitä, jotka sisältävät metallikationeja. H2-salpaajat (esim. ranitidiini) eivät interaktoi kinoloni- tai tetrasykliiniryhmän antibioottien kanssa, joten niiden käyttö antasidien sijasta lienee järkevin tapa kiertää interaktio-ongelma. Osteoporoosin hoidossa interaktio voidaan välttää ottamalla kalsium+D-vitamiini illalla ja bisfosfonaatti aamulla.
Metaboliavaiheen yhteisvaikutukset
Yli 50% länsimaissa käytössä olevista lääkkeistä metaboloituu pääasiallisesti sytokromi P-450 eli CYP-järjestelmän kautta, joten kliinikon on näiltä ongelmilta mahdoton välttyä. Viisi keskeisintä CYP-entsyymiä vastaavat valtaosasta vaiheen 1., eli oksidatiivisesta lääkemetaboliasta. Näistä ainakin 3 ilmentyy polymorfisesti, eli niitä koodaavissa geeneissä ilmenee mutaatioita, jotka vaikuttavat entsyymien aktiivisuuksiin (Taulukko «Keskeisimmät sytokromi P-450 entsyymien polymorfiat (metaboliastatus) ja niiden yleisyys Pohjois-Eurooppalaisessa populaatiossa. »1). Lääkemetabolian polymorfia aiheuttaa jopa 100 -kertaisen variaation lääkeaineiden pitoisuuksissa vakioannoksella, mistä seuraa, että lääkkeen teho tai haittavaikutukset, kuten myös yhteisvaikutukset ovat yksilöllisiä ja usein yllättäviä. Ympäristötekijöistä muut lääkkeet, luontaistuotteet tai ravinto voivat muuttaa CYP-entsyymien aktiivisuuksia.
| CYP entsyymi | Ultranopea metaboloija | Normaali aktiivisuus | Hidas metaboloija | Vaikutus lääkehoidon tehoon / turvallisuuteen |
|---|---|---|---|---|
| CYP2C9 | ei tunneta | 99% | 1% | Varfariini, Losartaani, Fenytoiini, Amiodaromi |
| CYP2C19 | ei tunneta | 97% | 3% | Fenytoiini, Proguaniili (malarialääke), Omepratsoli |
| CYP2D6 | 1–3% | 91–94% | 5–7% | Kodeiini, Tramadoli, Trisykliset antidepressiivit, Suuriannos neuroleptit, Beetasalpaajat, Rytmihäiriölääkkeet |
CYP-inhibition kliiniset seuraamukset
Sellaiset lääkkeet, joiden hyötyosuus on alhainen ja jotka metaboloituvat vain yhden tietyn CYP isoentsyymin kautta, ovat erityisen alttiita haitallisille yhteisvaikutuksille kyseisen entsyymin estäjien kanssa. Esim. unilääke midatsolaamin (Dormicum) suhteellinen hyötyosuus nousee 5–10 –kertaiseksi, kun sitä annostellaan yhdessä CYP3A4:n estäjien, esim. klaritromysiinin kanssa. Vastaavanlaisia voimakkaita (jopa 30-kertaisia) pitoisuuden muutoksia on todettu triatsolaamin (Halcion) tai lova- ja simvastatiinin (Mevacor, Zocor) pitoisuuksissa CYP3A4-inhibiittoreiden samanaikaisen käytön yhteydessä. Kuitenkin lievemmätkin pitoisuusmuutokset yhteisvaikutusten seurauksena ovat potentiaalisesti vaarallisia lääkkeillä, joiden terapeuttinen leveys on pieni. Tällaisia ovat esimerkiksi CYP2C9-välitteiset yhteisvaikutukset varfariinin (Marevan) kanssa. Metronidatsoli-antibiootti (Flagyl, Trikozol)sekä mikonatsoli (Daktarin suugeeli) aiheuttavat hengenvaarallisen yhteisvaikutuksen ja verenvuotoriskin estämällä varfariinin metaboliaa jo muutaman päivän yhteiskäytön jälkeen. Varfariinia saavan potilaan antimikrobinen hoito tulee aina suunnitella huolella, sillä varsinkin suoliston normaaliflooraa tuhoava lääkitys voi muuttaa hoidon tasapainoa. Esim. penisilliinien ja kefalosporiinien käyttö on varfarinisoidulla potilaalla kuitenkin yleensä ongelmatonta.
Toinen päätyyppi CYP-inhibition kautta välittyvistä yhteisvaikutuksista on lääkeaineen aktivoitumisen estyminen. Osa lääkkeistä annostellaan ns. prodrug -muodossa, ts. potilaan ottama lääkevalmiste sisältää kokonaan tai osaksi farmakologisesti vaikuttamatonta ainetta, joka sitten CYP-entsyymien vaikutuksesta muuttuu aktiiviseksi, toivotun lääkevaikutuksen aikaansaavaksi metaboliitiksi. Tästä hyvä esimerkki on kodeiini. Sen teho analgeettina ja yskän ärsytystä estävänä lääkkeenä perustuu metaboloitumiseen morfiiniksi CYP2D6:n välityksellä. Jos kodeiinia saava potilas käyttää samanaikaisesti voimakasta CYP2D6:n estäjää, esim. fluoksetiinia (Fontex, Seronil) tai paroksetiinia (Seroxat), tai häneltä puuttuu geneettisistä syistä CYP2D6 entsyymi (joka 15. suomalainen; Taulukko «Keskeisimmät sytokromi P-450 entsyymien polymorfiat (metaboliastatus) ja niiden yleisyys Pohjois-Eurooppalaisessa populaatiossa. »1) ei kipua ja yskää helpottavaa vaikutusta saada. Vastaavalla tavalla tramadolin (Tramal) vaikutus kipulääkkenä heikkenee, kun sitä aktivoivan entsyymin (CYP2D6) aktiivisuus laskee interaktion seurauksena.
CYP-induktion kliiniset seuraamukset
CYP-entsyymin korkea aktiivisuus johtaa siihen, että käytettäessä tavanomaista annosta ko. CYPin kautta metaboloituvaa lääkettä, ei elimistössä saavuteta terapeuttisia pitoisuuksia. Tavallisimmin korkea CYP-entsyymin aktiivisuus johtuu ympäristötekijöiden vaikutuksesta, mm. ravinnosta, tupakasta (CYP1A2), lääkkeistä tai luontaistuotteista. CYP2D6-entsyymin osalta on myös kuvattu geneettinen selitys ultranopean metaboliakyvyn fenotyypille. Kliinisessä lääkehoidossa merkittävistä CYP-entsyymeistä kaikki CYP2D6:a lukuunottamatta ovat indusoitavissa. Lääkeaineista rifampisiini sekä epilepsialääkkeet fenobarbitaali, fenytoiini ja karbamatsepiini vastaavat lähes kaikista kliinisesti merkittävistä induktiointeraktioista. Näiden lääkkeiden käyttö esim. midatsolaamin (Dormicum) kanssa laskee midatsolaamipitoisuuksia keskimäärin yli 90%, jolloin lääkkeen vaikutus jää subterapeuttiseksi.
Myös luontaistuotteet voivat aiheuttaa vakavia yhteisvaikutuksia lääkkeiden kanssa: Ruotsin ja Suomen lääkevalvontaviranomaiset ovat varoittaneet mäkikuismavalmisteiden yhteisvaikutuksista varfariini- ja siklosporiinihoidon sekä e-pillereiden kanssa. Potilailla, jotka ovat käyttäneet mäkikuismaa sisältäviä luontaislääkkeitä, on todettu induktion välittämänä mm. varfariinin, siklosporiinin tai e-pillereiden vaikutuksen merkittävää heikkenemistä, mistä on seurannut vastaavasti veritulppia, elinsiirrännäisten rejektioita tai ei-suunniteltuja raskauksia. Mäkikuisman kohdalla induktion kohteena on lääkeaineiden kantajaproteiini, p-glykoproteiini.
Keskeinen sudenkuoppa CYP-välitteisen metabolian induktiossa on induktoreiden purkaminen lääkityksestä. Kun induktori puretaan, nostaa se muun lääkityksen pitoisuuksia, mikä voi johtaa vakaviinkin haittavaikutuksiin. Esim. tupakoitsijoilla tai karbamatsepiinia saavilla potilailla seerumin klotsapiinipitoisuudet (Leponex) kohoavat 2–4 viikossa 50–200 %, kun tupakointi lopetetaan tai karbamatsepiinilääkitys puretaan.
Tulehduskipulääkkeiden monikasvoiset interaktio-ongelmat
NSAID-tyyppiset kipulääkkeet heikentävät munuaisten verenkiertoa. Toisaalta useat beetalaktaamiryhmän (penisilliinit ja kefalosporiinit) antibiootit käyttävät samaa aktiivista eritystietä munuaisissa reuman hoidossa käytetyn solunsalpaajan, metotreksaatin (trexan) kanssa. Onkin todettu, että metotreksaatin puhdistuma laskee merkittävästi (jopa 90%) kun sitä annetaan yhdessä samanaikaisen tulehduskipulääkityksen (lukuun ottamatta parasetamolia) ja beetalaktaamiantibiootin (penisilliinit, kefalosporiinit) kanssa. Kohonneet metotreksaattipitoisuudet voivat tällöin aiheuttaa luuydinvaurion, minkä vuoksi on suositeltavaa jättää reumapotilaan hoidossa 1–2 metotreksaattiannosta väliin em. yhdistelmähoidon ajaksi. NSAID-lääkkeitä voi turvallisesti käyttää yhdessä metotreksaatin kanssa reumapotilaan hoidossa.
Tulehduskipulääkkeiden säännöllinen käyttö muuttaa munuaisten verenkiertoa, nostaa verenpainetta ja estää kaikkien verenpainelääkkeiden vaikutusta, lukuun ottamatta kalsiumkanavan salpaajia. Erityisesti ACE-estäjien yhteiskäyttöön NSAID-lääkkeiden kanssa liittyy akuutti munuaisten vajaatoiminnan riski. Miniaspiriinihoito (alle 300 mg vuorokausiannos) ei vaikuta haitallisesti verenpainelääkkeiden tehoon.
Serotoniiniaktiivisuuteen vaikuttavien masennuslääkkeiden, erityisesti SSRI-lääkkeiden, yhteiskäyttö NSAID-lääkkeiden kanssa lisää maha-suolikanavan yläosan verenvuotoriskiä 12–16 –kertaiseksi. Interaktion mekanismina on trombosyytin toiminnan esto kahdella eri tavalla, NSAID-lääkkeiden osalta tromboksaani A2:n muodostumisen estymisen kautta (COX-inhibitio) ja serotoniiniaktiivisuuteen vaikuttavien masennuslääkkeiden osalta trombosyytin serotoniinipitoisuuden laskun kautta. Myös miniaspiriinihoidon käyttö samanaikaisesti serotoniiniaktiivisuuteen vaikuttavien lääkkeiden kanssa lisäsi maha-suolikanavan verenvuotoriskiä 7–8 –kertaisesti. COX-2 -selektiivisten NSAID-lääkkeiden osalta interaktion kliinistä merkitystä ei tunneta. Sellaisissa hoitotilanteissa, joissa tulehduskipulääkkeiden ja serotoniiniaktiivisuuteen vaikuttavien masennuslääkkeiden kroonista yhteiskäyttöä ei voida välttää, tulisi harkita mahansuojalääkkeen (protonipumpun estäjä) aloittamista ja tehostaa verenkuvan seurantaa mahdollisen vuotokomplikaation havaitsemiseksi.
Miniaspiriinihoidolla pyritään estämään verihiutaleiden tarttumistaja edelleen aivoinfarkteja ja sydäninfarkteja riskipotilailla. Kuitenkin samanaikainen ibuprofeenin käyttö näyttäisi estävän tämän vaikutuksen ja riski infarktin saamiseen on liki kaksikertainen miniaspiriinihoidon aikana mikäli potilas käyttää samanaikaisesti säännöllisesti ibuprofeenia. Kaiken kaikkiaan NSAID-lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat kliinisesti merkittäviä lähinnä vain tapauksissa, joissa käyttö on jatkuvaa.
Lopuksi
Yhteisvaikutusten aiheuttamat ongelmat lääkehoidossa voi usein kiertää valitsemalla lääkitykseen pysyvästi tai väliaikaisesti lisättäviä lääkkeitä tietyn terapiaryhmän sisällä siten, että interaktioilta vältytään. Tulevaisuudessa aktiiviset reseptinkirjoituksen tukijärjestelmät tulevat helpottamaan interaktioiden havaitsemista ja ennaltaehkäisyä ilman, että koko CYP-taulukkoa täytyisi osata ulkoa. Kuitenkin em. yhteisvaikutusten mekanismien ymmärtäminen auttaa lääkäriä varomaan interaktoivien lääkkeiden samanaikaista määräämistä. Keskeisiä keinoja interaktioiden välttämiseksi ovat esim. seuraavat:
- "oman peruslääkevalikoiman" omaksuminen, ts. kannattaa käyttää ensisijaisesti lääkkeitä, joista itsellä on kokemusta ja jonka yhteisvaikutukset tuntee hyvin
- kannattaa suosia vanhoja lääkkeitä, joiden haitta- ja yhteisvaikutusprofiilit tunnetaan
- polyfarmasiaa on syytä välttää
- tärkeimmät CYP-inhibiittorit ja induktorit on hyvä hallita
Turun yliopistollisessa keskussairaalassa toimiva Lääkeinteraktioyksikkö kehittää yhteistyössä Karoliinisen Instituutin kanssa lääkeinteraktiotiedon sisältävää tietokantaa, joka voidaan asentaa varoitusjärjestelmäksi erilaisiin käytössä oleviin sairaaloiden ja avohoidon potilashallintojärjestelmiin. Tämän työn arvioidaan valmistuvan vuoden 2005 aikana. Lisäksi esim. TYKS:n kliinisen farmakologian yksikkö tarjoaa konsultaatioapua ongelmatapauksissa maksutta (puh. 02-3131293; www.klifa.utu.fi).
TYKS kliinisen farmakologian yksikkö
Kiinamyllynkatu 4-8
20520 Turku
puh (03)-3337512, fax 3337216, e-mail: kari.laine@utu.fi