Astmalääkityksen aiheuttama osteoporoosiriski - tapausselostus ja kirjallisuuskatsaus
Astman hoitoon käytettävien suuriannoksisten hengitettävien kortikosteroidien ja pitkäaikaisen suun kautta käytetyn kortikosteroidilääkityksen on todettu lisäävän osteoporoosin riskiä aikuisilla. Astmalääkityksen käyttövuosien lisääntyessä ja väestön vanhetessa joudutaan kliinisessä työssä yhä useammin arvioimaan astmalääkityksen merkitystä osteoporoosin aiheuttajana ja/tai siihen myötävaikuttavana tekijänä. Tässä artikkelissa kuvataan potilastapaus, jonka yhteydessä arvioitiin astmalääkityksen mahdollista osuutta osteoporoosin syntyyn.
Johdanto
Astman uuden Käypä hoito-suosituksen mukaan aikuisista n. 6 % ilmoittaa haastattelututkimuksissa pitkäaikaissairaudekseen astman. Astmaa sairastavien sekä astman kaltaisesti oireilevien määrä on kasvanut etenkin nuorissa ikäryhmissä (1). Astman hoidon perusta ovat keuhkoputkien limakalvojen tulehdusta rauhoittavat hengitettävät kortikosteroidit, joista Suomessa ovat käytössä beklometasoni, budesonidi ja flutikasoni. Hengitettävillä kortikosteroideilla pyritään saavuttamaan astmaatikon oireettomuus tai mahdollisimman vähäinen oireilu sekä mahdollisimman hyvä keuhkojen toiminnan taso. Suun kautta otettavaa kortikosteroidihoitoa käytetään kuureina vaikeutuneen astman hoidossa ja vaikeissa jatkuvasti oireilevissa astmoissa usein pitkäaikaishoitona. Astman yksilöllisen taudinkuvan vuoksi tarvittavissa hoitoannoksissa voi olla huomattavia eroja sekä astmaatikkojen välillä että sairauden hoitotasapainon muuttuessa (1, 2, 3).
USA:n National Institute of Health`n konsensuslauselma määrittelee osteoporoosin tilaksi, jossa luun alentunut lujuus altistaa luun murtumalle. Luun lujuus heijastaa sekä luun mineraalitiheyttä että luun laatua (4). Suomessa arvioidaan olevan n. 400 000 osteoporoosia tai osteopeniaa sairastavaa potilasta, joista hoidon piirissä on noin joka kymmenes (5, MariaValkama/Suomen Osteoporoosiliitto, suullinen tiedonanto).
Tapaus
Kyseessä oli noin 50-vuotias nainen, joka oli Työterveyslaitoksen (TTL) tutkimuksissa ammattiastman epäilyn vuoksi. Potilas oli tupakoinut noin 20-vuotiaasta lähtien vaihtelevasti, viime vuosina 3-5 savuketta päivässä. Painoindeksi oli TTL:n tutkimusten aikana lievän ja merkittävän ylipainon välillä. Potilas oli käyttänyt maitovalmisteita sisältävää sekaruokavaliota eikä ollut sairastanut syömishäiriöitä. Yleiskunnostaan hän oli pyrkinyt huolehtimaan harrastamalla sauvakävelyä ja vesivoimistelua. Menopaussi oli ollut noin 45-vuotiaana, jolloin myös oli aloitettu hormonikorvaushoito ensin tibolonilla ja jatkossa estradioli-noretisteroni –yhdistelmälaastarilla. Hänellä ei ollut todettu tupakointia lukuunottamatta Osteoporoosin Käypä hoito -suosituksessa mainittuja osteoporoosin vaaraa lisääviä tekijöitä tai sairauksia eikä sekundaarista osteoporoosia aiheuttavia sairauksia (6).
Potilaalla alkoi esiintyä 1990-luvun loppupuolella työssä ylä- ja alahengitystieoireilua. Hänellä diagnosoitiin paikallisen keskussairaalan tutkimuksissa astma 2000-luvun alussa, jonka lääkitykseksi aloitettiin budesonidi 400 µg 2 hengenvetoa aamuin illoin säännöllisesti ja terbutaliini tarvittaessa. TTL:n tutkimuksissa potilaalla todettiin kaksi vuotta myöhemmin ammattiastma, jonka takia hän kävi seurantakäynnillä TTL:lla kerran, minkä jälkeen astman seuranta siirtyi hoidettavaksi paikallisesti.
Astman hoitotasapaino oli ollut jo TTL:n tutkimusten aikana epävakaa, minkä takia astmalääkitystä oli jouduttu useaan otteeseen lisäämään. Yksityisen keuhkolääkärin seurantatietojen mukaan astman pahenemisvaiheita oli esiintynyt, minkä takia potilas oli säännöllisen hengitettävän astmalääkityksen lisäksi tarvinnut useita suun kautta otettavia kortikosteroidikuureja vuosittain. Viimeisellä käynnillä TTL:lla lääkityksenä oli ollut budesonidi 400µg 2-3 hv aamuin illoin, salmeteroli 25 µg aamuin + 50 µg illoin, tiotropiumbromidi 18 µg 1x1, montelukasti 10 mg 1x1 ja tarvittaessa salbutamoli tai terbutaliini.
Potilas oli käyttänyt hengitettävää kortikosteroidia (budesonidia) vaihtelevilla annoksilla astmatilanteen muutosten vuoksi. Keskimääräiseksi budesonidiannokseksi astmalääkityksen aloittamisesta TTL:n seurantakäyntiin saakka arvioitiin 400µg 2 hv kahdesti vuorokaudessa eli kokonaisvuorokausiannos oli ollut 1600 µg/vrk. Hengitettävien kortikosteroidien lisäksi potilas oli saanut useita suun kautta otettavia kortikosteroidikuureja astman pahenemisvaiheiden hoitoon. E-lausunto-, reseptiosto- ja lääkekuittitietojen perusteella kaikkien suun kautta käytettyjen kortikosteroidivalmisteiden kumulatiivinen määrä oli ollut prednisolonin osalta 2.44 g ja metyyliprednisolonin osalta 0.5g.
Ennen TTL:n seurantakäyntiä potilas oli käynyt paikallisesti luun tiheysmittauksessa, jossa potilaalla oli todettu yhdessä lanneselän nikamassa osteoporoosia ja muissa lannenikamissa osteopeniaa. Reisiluun kaulojen alueella todettiin lisäksi osteopeniaa. Tutkimuksen jälkeen potilaalle oli aloitettu risedronaatti 35 mg kerran viikossa sekä kalkki- ja D-vitamiinikorvaushoito. Lisäksi hän oli käyttänyt viime vuosina estradioli-noretisteroni –yhdistelmälaastaria.
Pohdinta
Kortikosteroidien (KS) käytön vaikutuksia luustoon on arvioitu sekä luun aineenvaihduntaa että luun tiheyttä tutkimalla. Luun aineenvaihduntaa koskevissa tutkimuksissa on viitteitä siitä, että mahdolliset vaikutukset luustoon voivat olla erilaiset eri annoksilla ja erilaisilla vaikuttavilla aineilla (7, 9, 11, 12). Epäsuotuisia vaikutuksia aiheuttavien lääkitysten kynnysarvot saattavat myös olla erilaisia eri lääkeaineille. Tutkittaessa hengitettävien KS-lääkkeiden vaikutusta luumassaan on saatu ristiriitaisia tuloksia, koska tuloksiin vaikuttavat erilaiset sekoittavat tekijät (esim. aiempi KS-lääkkeiden käyttö suun kautta, tutkimusasetelma, tutkimusotoksen koko ja erittäin suuret erot käytetyissä lääkeannoksissa) (7).
Hengitettävät kortikosteroidit
Useissa tutkimuksissa hengitettävien kortikosteroidien on todettu saattavan aiheuttaa epäedullisia muutoksia luun aineenvaihduntaa kuvastaviin merkkiaineisiin, kuten seerumin osteokalsiiniin (7, 8, 9, 10, 11, 12, 13). Suomalaisessa väitöskirjatutkimuksessa luuston todelliset tiheysarvot eivät kuitenkaan laskeneet vuoden seurannassa (14).
Korkeat annokset hengitettäviä KS-lääkkeitä saattavat lisätä osteopenian/osteoporoosin riskiä (7, 8, 12, 15, 16, 17), mutta riski vaikuttaa olevan pienempi kuin suun kautta otettavien KS-valmisteiden kohdalla (7). Pitkäaikaisessa hengitettävien kortikosteroidien käytössä merkittävää luumassan vähenemistä aiheuttavien lääkemäärien tarkat kynnysrajat eivät ole tiedossa. Hengitettävät KS-valmisteet yli 1.5 mg päiväannoksina voivat liittyä merkitsevään luutiheyden vähenemiseen (17).
Viime vuosikymmenen loppuvuosiin mennessä tehtyjen pitkäaikaisseurantojen mukaan alle 800 µg/vrk beklometasonia, alle 800µg/vrk budesonidia ja alle 750 µg/vrk flutikasonia ovat annoksia, joilla ei vielä ole arvioitu olevan merkittävää vaikutusta luustoon pitkäaikaishoidossakaan (7).
Aikuisten astmaa tai lievää keuhkoahtaumatautia sairastavien henkilöiden hengitettävien KS-hoitojen vaikutusta luun aineenvaihduntaan, luun tiheyteen ja murtumien esiintyvyyteen on arvioitu hiljan myös Cochrane-katsauksessa (18). Johtopäätöksenä katsauksessa todettiin, etteivät tyypillisimmin käytetyt hengitettävien kortikosteroidien vuorokausiannokset (korkeimmillaan beklometasoni ja budesonidi 2.2 mg, flutikasoni 1.1 mg) kahden-kolmen vuoden ajan käytettynä vaikuttaneet luun tiheyteen tai murtumien määrään. Korkeisiin vrk-annoksiin (budesonidi 2.2–3.2 mg/vrk) liittyi luun aineenvaihduntaa kuvastavien merkkiaineiden muutoksia, mutta luun tiheydestä ja murtumien määrästä em. annoksilla ei arvioiduissa tutkimuksissa ollut tietoa (18). Amerikkalainen asiantuntijapaneeli on tehnyt vuonna 2003 systemaattisen katsauksen, jossa arvioitiin hengitettävien KS-hoitojen aiheuttamaa osteoporoosiriskiä. Katsauksen johtopäätöksenä oli, etteivät hengitettävät kortikosteroidit aikuisilla potilailla yleensä aiheuttaneet merkitsevää luuntiheyden laskua. Useita vuosia korkeita annoksia em. lääkityksiä saaneilla henkilöillä kliinisesti merkitsevää muutosta luuntiheydessä saattaa kuitenkin tapahtua. Kortikosteroidilla saavutettu hoidollinen teho arvioitiin katsauksessa kuitenkin mahdollisia haittavaikutuksia merkittävämmäksi (19).
Suun kautta otettava kortikosteroidihoito
Suun kautta otettavat kortikosteroidivalmisteet lisäävät pitkäaikaishoidossa luumassan menetyksen (6, 7, 8, 14, 15, 16) ja luunmurtumien riskiä (7, 8, 16, 20). Kortikosteroidien aiheuttaman luumassan vähenemisen riski korreloi lääkkeen päivittäisannokseen, hoidon kestoon ja koko elämän aikana käytettyjen KS-valmisteiden kokonaisannokseen (7). Yli vuoden ajan suun kautta otettavia KS-valmisteita käyttäneillä potilailla 86 %:lla ilmeni luun mineraalitiheyden alentumista joko lannerangassa tai lonkassa. Vaikutus oli annossidonnainen. KS-lääkityksen kynnysarvoja, joita ylittävät arvot aiheuttaisivat osteopeniaa/osteoporoosia, ei ole selkeästi määritetty. Eräässä tutkimuksessa regressioanalyysin mukaan korkein yhteenlaskettu suunsisäinen KS -annos, johon ei liittynyt luumassan alentumista, oli 5.6g prednisonia. Toisaalta tutkimuksissa on ollut viitteitä siitä, että 6.0 mg prednisonia suun kautta 6 kk ajan saattaa aiheuttaa merkittävää luukatoa ja että pitkäaikaisella KS-hoidolla (vähintään 7.5 mg prednisonia /vrk) on merkittäviä haitallisia vaikutuksia luustoon (7).
Lopuksi
Kirjallisuuskatsauksen ja kliinisten tietojen perusteella omassa tapauksessamme arvioitiin, että potilaan käyttämä kortikosteroidilääkitys on voinut olla myötävaikuttavana tekijänä hänen osteoporoosinsa ja osteopeniansa syntyyn, mutta sitä ei arvioitu pääasialliseksi tekijäksi.
Nykytiedon mukaan osteoporoosin riski ei ole merkittävästi kohonnut käytettäessä inhaloitavia kortikosteroideja astman hoitosuositusten mukaisilla annoksilla. Toisaalta on syytä muistaa, että pitkäaikaisen inhaloitavien kortikosteroidien käytön ja osteoporoosin syy-yhteyttä koskevien tutkimusten seuranta-aika on ollut kroonisen astman pitkäaikaishoitoa ajatellen kuitenkin varsin lyhyt, useimmiten alle viisi vuotta. Tämän takia astman pitkäaikaishoidossa on tärkeää pyrkiä pitämään hengitettävien kortikosteroidien annos pienimpänä mahdollisena, joka kuitenkin takaa riittävän hoitotasapainon. Pitkäaikaisen korkea-annoksisen hengitettävän kortikosteroidihoidon vaikutuksista osteoporoosiriskiin tarvitaan lisää tutkimustietoa.
Työterveyslaitos, Työlääketiede ja Lääkärikeskus-Yhtymä, Helsinki
Hille Suojalehto, LL, keuhkosairauksien ja allergologian erikoislääkäri
Työterveyslaitos, Työlääketiede
Ritva Piipari, LL, keuhkosairauksien erikoislääkäri
Työterveyslaitos, Työlääketiede
Heikki Frilander, LL, työterveyshuollon ja työlääketieteen erikoislääkäri
Työterveyslaitos, Työlääketiede
Timo Hannu, LT, työterveyshuollon ja työlääketieteen erikoislääkäri, apulaisylilääkäri
Työterveyslaitos, Työlääketiede
Kirjallisuutta
- Sosiaali-ja terveysministeriön työryhmä. Astmaohjelma 1994-2004. Lääkärilehti 1994;49:2889.
- Laitinen L, Stenius-Aarniala B, Haahtela T. Astma. Kirjassa: Kinnula V, Laitinen LA, Tukiainen P, toim. Keuhkosairaudet. Jyväskylä: Duodecim 2000; 268-79.
- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry:n, Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n ja Suomen Kliinisen fysiologian Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Astma, Käypä hoito 19.5.2006. http://www.terveysportti.fi:6-7/.
- NIH Consensus development panel on osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285: 785-95.
- Välimäki M. Murtumapotilaat ensimmäiseksi osteoporoosin hoidon piiriin, mutta miten? Duodecim 2001;117:2521-23.
- Suomen Endokrinologiyhdistys. Osteoporoosi, Käypä hoito 18.7.2000. http://www.terveysportti.fi/.
- Goldstein MF, Fallon JJ, Harning R. 1999. Chronic glucocorticoid therapy- induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease. Chest 1999;116: 1733-49.
- Ebeling PR, Erbas B, Hopper JL, Wark JD, Rubinfeld AR. Bone mineral density and bone turnover in asthmatics treated with long-term inhaled or oral glucocorticoids. J Bone Miner Res 1998;13:1283-9.
- Hodsman AB, Toogood JH, Jennings B, Fraher LJ, Baskerville JC. Differential effects of inhaled budesonide and oral prednisolone on serum osteocalcin. J Clin Endocrinol Metabol 1991;72: 530-40.
- Kerstjens HAM, Postma DS, Doormaal JJ ym. Effects of short term and long term treatment with inhaled corticosterois on bone metabolism in patients with airways obstruction. Thorax 1994;49: 652-6.
- Leech JA, Hodder RV, Ooi DS, Gay J. Effects of short-term inhaled budesonide and beclomethasone dipropionate on serum osteocalcin in premenopausal women. Am Rev Resp Dis 1993;148:113-5.
- Tattersfield AE, Town GI, Ohnell O. Bone mineral density in subjects with mild asthma randomised to treatment with inhaled corticosteroids or non-corticosteroid treatment for two years. Thorax 2001;56: 272-8.
- Toogood JH, Jennings B, Hodsman AB, Baskerville J, Fraher LJ. Effects of dose and dosing schedule of inhaled budesonide on bone turnover. J Allergy Clin Immunol 1991;88: 572-80.
- Herrala J. Asthma, inhaled corticosteroids and bone. Väitöskirja. Acta Universitatis Tamperensis 549. 1997.
- Ledford D, Apter A, Brenner AM ym. Osteoporosis in the corticosteroid-treated patient with asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;102: 353-62.
- Smith BJ, Phillips P, Heller RH. Asthma and chronic obstructive airway diseases are associated with osteoporosis and fractures: A literature review. Respirology 1999;4:101-9.
- Lipworth BJ. Systemic Adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999;159: 941-55.
- Jones A, Fay JK, Burr M, Stone M, Hood K, Roberts G. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease (review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1.Art. N.: CD003537. DOI:10.1002/14651858.CD003537.
- Leone FT, Fish JE, Szefler SJ, West SL Systematic review of the evidence regarding potential complications of inhaled corticosteroid use in asthma: collaboration of American College of Chest Physicians, American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology, and American College of Allergy, Asthma, and Immunology. Chest 2003;124: 2329-40.
- Melton LJ, Patel A, Achenbach SJ, Oberg AL, Yunginger JW. Long-term fracture risk following adult-onset asthma: a population-based study. Osteopor Int 2004;15: 311-16.