Rimonabantti- uusi lääke kardiometabolisen riskin hoitoon

Lihavuudessa endokannabinoidijärjestelmä on yliaktiivinen

Kannabista on jo aikojen alusta käytetty mm. kipulääkkeenä. Se voi laukaista myös ahmintaa; käytön yhteydessä tulee hillitsemätön halu syödä. Kannabiksen vaikuttava aine tetrahydrokannabinoli löydettiin 60-luvulla. Jo 80-luvun lopulla sen sitoutumiskohdat aivoissa tunnistettiin ja 90-luvun alussa kloonattiin kannabinoidireseptorit. Niitä on tunnistettu kahta tyyppiä: CB1 ja CB2. Endokannabinoidit eli elimistön itsensä tuottamat kannabinoidireseptoreihin vaikuttavat aineet löydettiin 1992. Nykyään tiedetään, että endokannabinoidireseptoreita on kehon monissa eri paikoissa. Painonhallinnan, metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen kannalta tärkeitä CB1-reseptoreita on aivoissa, mutta myös ruuansulatuskanavassa, maksassa sekä lihas- ja rasvakudoksessa. Kardiometabolisen riskin kannalta tärkeitä elimiä! Endokannabinoidien löytämisen jälkeen päästiin kehittämään samoihin reseptoreihin vaikuttavia lääkeaineita.

Järjestelmän toiminta keskushermostossa tunnetaan parhaiten. Postsynaptiset hermopäätteet tuottavat endokannabinoideja vain tarpeen mukaan ylläpitämään homeostaasia ja lievittämään erilaisia ärsykkeitä. Endokannabinoideja vapautuu synapsirakoon, jossa ne toimivat vain hetkisen, kunnes ne hajotetaan. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että kroonisissa stressitiloissa, kuten vyötärölihavuudessa, endokannabinoidijärjestelmä toimii yliaktiivisesti. Lihavilla eläimillä sekä veren että aivojen endokannabinoidipitoisuudet ovat suurempia kuin hoikemmilla. Endokannabinoidijärjestelmän osuus lihavuudessa on keskeinen: se lisää näläntunnetta, voimistaa syömiseen liittyvää tunnereaktiota, edistää ravintoaineiden imeytymistä ruuansulatuskanavassa, auttaa rasvasolua varastoimistehtävässä, edistää lipogeneesiä maksassa ja pienentää energiankulutusta. Järjestelmän yliaktiivisuus ylläpitää positiivista energiatasapainoa ja liikapainoon liittyviä aineenvaihdunnan häiriöitä (kuva 1).

Rimonabantti on endokannabinoidijärjestelmän vastavaikuttaja. Se sitoutuu pääasiassa CB1-reseptoreihin, affiniteetti CB2-reseptoreihin tästä on alle tuhannesosan luokkaa. Rimonabantista on julkaistu kliinisiä tutkimuksia, joihin osallistui yhteensä tuhansia liikapainoisia potilaita. Seuranta-ajat olivat 1-2 vuotta. Sekä lume- että tutkimuslääkeryhmät saivat pysyviin elintapamuutoksiin tähtäävää ohjausta – siksi lumeryhmäläisetkin hoikistuivat.

Rimonabantti pienentää kardiometabolista riskiä

Lumeeseen verrattuna rimonabantilla saavutettiin keskimäärin 5 lisäkiloa laihtumistulokseen (kuva 2). Yli 10 % laihtuneiden määrä oli lumeryhmään verrattuna selkeästi suurempi. Miksi rimonabantti laihduttaa? Tutkimuksissa rimonabantti vähensi halua syödä rasvaisia ja makeita ruokia. CB1-reseptoreitahan on aivojen hypotalamuksessa ja limbisessä järjestelmässä, jotka säätelevät syömiskäyttäytymistä. Vastavaikuttajana rimonabantti vähentää sekä näläntunnetta että syömisen palkitsevuutta tunnetasolla. Lääkkeen käyttäjät raportoivatkin, että heidän on helpompi noudattaa elämäntapaohjeita.

Rimonabantin käyttöön liittyvä laihtuminen korjasi myös sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijöitä. Veren HDL-pitoisuus suureni, triglyseridien määrä pieneni. Myös sokeriaineenvaihdunta parantui tyypin 2 diabeetikoilla. Verenpaineeseen lääke joko ei vaikuttanut, tai verenpainetaso laski. Kokonaiskolesterolin ja LDL-kolesterolin määrään lääkkeellä ei ollut vaikutusta, mutta pienet aterogeeniset LDL-partikkelit kasvoivat vähemmän aterogeeniseen suuntaan. Lääkkeen kokonaisvaikutuksena oli metabolisen oireyhtymän osatekijöiden korjaantuminen (kuva 3).

Rimonabanttia tutkittiin myös liikapainoisilla tyypin 2 diabeetikoilla, jotka eivät olleet päässeet hyvään tasapainoon metformiinilla tai sulfonyyliureoilla. HbA1c oli tutkimuksen alussa 7.5%. Vuoden seurannassa rimonabantti laski HbA1c:tä 0.7% lumeeseen verrattuna. UKPDS-tutkimuksen mukaan 1% lasku HbA1c:ssä vähentää diabeteksen komplikaatioriskiä 20%. Tutkijat raportoivat myös, että yli puolet HbA1c-tason parantumisesta olisi laihtumisesta riippumatonta ja selittyisi rimonabantin suorilla vaikutuksilla perifeerisissä elimissä. Väite perustuu monimutkaiseen tilastolliseen analyysiin, eikä rimonabantin itsenäisiä perifeerisiä vaikutuksia vielä kaikkien mielestä ole aukottomasti todistettu. Joka tapauksessa samansuuruisella laihtumisella HbA1c parantui enemmän lääkeryhmässä kuin lumeryhmässä.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat pahoinvointi, mielialan vaihtelu (johon liittyi depressiivistä oireilua), ahdistuneisuus, ripuli ja huimaus. Nämä ilmaantuivat yleensä hoidon alussa, olivat lieviä tai kohtalaisia voimakkuudeltaan ja hävisivät lääkkeen käytön jatkuessa. On kuitenkin huomoitava, että depressiota sairastavat suljettiin rimonabanttitutkimuksista pois. Vuoden seurannassa haittavaikutusten vuoksi keskeyttäminen oli rimonabanttiryhmässä vain vähän yleisempää kuin lumeryhmässä (7.7 vs. 13.6%).

Kenelle rimonabanttia?

IDF-kriteerien mukaiset ihannemitat (vyötäränympärys alle 94 cm miehillä ja alle 80 cm naisilla) menevät rikki suurimalla osalla suomalaisista: 69% miehistä ja 76% naisista. Kaikilla heistä ei kuitenkaan ole metabolista oireyhtymää. Arvioiden mukaan Suomessa sen yleisyys on keski-ikäisillä miehillä 40% ja naisilla 22%. Joka tapauksessa lihavuuden yleistymisen myötä myös metabolinen oireyhtymä ja tyypin 2 diabetes ovat yleistymässä. Vaikka ongelman hoito pitääkin aloittaa nykyistä käytäntöä aikaisemmin, mikään lääkehoito ei voi olla vastaus näin laajaan kansanterveydelliseen ongelmaan!

Liikapainon ja vyötärölihavuuden hoidon perustana on aina elämäntapaohjaus. Diabeteksen ehkäisytutkimus osoitti selkeästi, että ohjauksen avulla yli puolet riskiyksilöiden diabeteksesta voidaan ehkäistä, puhumattakaan muista terveyseduista. Elämäntapamuutoksilla voidaan vaikuttaa myös muihin metabolisen oireyhtymän osatekijöihin. Lääkehoidolla on kuitenkin oma sijansa, ainakin silloin kun pelkällä elämäntapaohjauksella ei ole päästy toivottuun tulokseen.

Vaikka lääkitys ei yleensä ole ensisijainen hoitomenetelmä, sitä voidaan käyttää silloin kun painoindeksi on vähintään 30 kg/m2 (tai vähintään 27 kg/m2, kun potilaalla on lihavuuteen liittyviä vaaratekijöitä tai sairauksia). Varsinaisia vasta-aiheita ovat vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, alle 18-vuoden ikä, raskaus tai imetys, yliherkkyys lääkevalmisteelle, vaikea psyykkinen sairaus tai psyykelääkitys. Rimonabanttia tulee käyttää varoen potenttien CYP3A4-estäjien kanssa.

Lääkkeitä voi käyttää myös painonhallinnan tukena muuten kuin lääkkeillä toteutetun laihduttamisen jälkeen. On tärkeää arvioida lyhytaikaisen hoidon teho ennen lääkehoidon jatkamista: jos paino ei 3 kk:n kuluessa ole alkanut pudota, ei lääkitystä ole syytä jatkaa. Kun lääkehoito on tuloksellista, sitä kannattaa jatkaa pysyvästi laihtumistuloksen ylläpitämiseksi. Aivan kuten verenpaineenkin hoidossa, myös paino lähtee uuteen nousuun, jos lääkitys lopetetaan. Valitettavasti KELA ei lääkkeen käyttöä vielä korvaa.

Kuva 1. Rimonabantti vaikuttaa sekä keskushermostossa että ääreiskudoksissa.

Kuva 2. Rimonabantti auttaa sekä laihduttamisessa että sen jälkeisessä painonhallinnassa.

Kuva 3. Rimonabantti haastaa metabolisen oireyhtymän.