Pidättäkää henkeä – uusi inhaloitava insuliini tulossa
Insuliinihoidon keksiminen reilu 80 vuotta sitten oli eräs lääketieteen tärkeimpiä saavutuksia. Rasvakudokseen pistämisen sijasta jo 1920-luvulla haaveiltiin muunlaisesta antotavasta ja Tübingenin yliopiston dosentti M Gännslen julkaisi ensimmäisen selvityksen inhaloiden annosteltavasta insuliinista. Kehitys ei tässä suhteessa ollut kuitenkaan kovin nopeaa, mutta tammikuussa 2006 Euroopassa ja USAssa sai myyntiluvan ensimmäinen inhaloiden annosteltava insuliini, kauppanimeltään Exubera®. Kyseinen valmiste on lyhytvaikutteinen aterioiden yhteydessä otettava inhaloiden annosteltava insuliini. Suomessa tuotetta ei ole vielä lanseerattu, mutta USAssa ja monissa Euroopan maissa se on jo markkinoilla ja ottaen huomioon diabeteksen rajun yleistymisen, on hyvä olla perillä inhaloitavaan insuliiniin liittyvistä perusasioista. Kyseessä on siis ihan normaalista insuliinista, antotapa on vain erilainen.
Insuliinin annostelu keuhkojen kautta - periaatteet
Periaatteessa keuhkokudos läpäisee insuliinin. Itse asiassa keuhkojen epiteelin tarjoama imeytymispinta-ala on erittäin laaja ja se on hyvin verisuonitettu, joka mahdollistaa nopean ja tehokkaan insuliinin imeytymisen. Tärkeätä on saada insuliini perille alveolitilaan, josta se voisi imeytyä. Ratkaisevaa on partikkelikoko; kooltaan 1-5 µm partikkeleilla on mahdollista päästä sinne ja täten imeytyä. Huomattava osa inhaloiden annosteltavasta insuliinista jää kuitenkin kurkunpäähän ja keuhkoputkiin ja imeytyvän insuliinin osuus on noin 10% annostellusta. Tämän tekee hoidon tavanomaista insuliinihoitoa kalliimmaksi, koska insuliini on varsin kallis aine. Useilla eri valmistajilla on tällä hetkellä kehitteillä inhaloitava insuliini, joista siis Pfizerin ja Nektar Therapeuticsin Exubera® on jo markkinoilla useissa maissa. Kolmannen faasin tutkimuksissa eli siis jo hyvin pitkällä ovat myös Novo Nordisk ja Aradigman AERx – niminen inhalaatiosysteemi sekä Lillyn ja Alkermesin sekä Mannkindin tuotteet.
Inhaloitavan insuliinin vaikutus
Kuten pikavaikutteisilla insuliinianalogeilla, inhaloitavan insuliinin verensokeritasoa alentava vaikutus alkaa nopeammin kuin ihon alle annettavalla liukoisella ihmisinsuliinilla. Inhaloitavan ihmisinsuliinin verensokeritasoa alentavan vaikutuksen kesto on verrattavissa ihon alle annettavaan nopeavaikutteiseen ihmisinsuliiniin mutta on pidempi kuin nopeavaikutteisilla insuliinianalogeilla (Kuva « Keskimääräinen glukoosi-infuusionopeus terveill»1).
Keskimääräinen glukoosi-infuusionopeus terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä insuliinin annon jälkeen. Käyrä kuvaa insuliinin vaikutusta ajan suhteen; eri insuliinien annokset ovat toisiaan vastaavat.
Inhaloitavan ihmisinsuliinin verensokeritasoa alentava vaikutus alkaa 10–20 minuutin kuluessa annostelusta ja enimmäisvaikutus saavutetaan noin kahden tunnin kuluttua inhalaatiosta. Vaikutus kestää noin 6 tuntia eli selvästi pitempään kuin insuliinianalogeilla ('pikainsuliini'). Kyseessä on siis ateriainsuliini, joka hoitaa aterian aiheuttaman verensokerin nousua vastaavan lisääntyneen insuliinitarpeen. Pitkävaikutteista insuliinia se ei siis korvaa. Toisaalta on huomioitava, että se on yhdistelmä nopeasti alkavaa insuliinianalogia ja omaa osittain myös lyhytvaikutteisen insuliinin ns. häntävaikutuksen.
Inhaloitavan ihmisinsuliinin käytön yhteydessä esiintyy enemmän insuliinivasta-aineita ja korkeampia insuliinivasta-ainetasoja. Kuuden kuukauden prospektiivisessa kokeellisessa tutkimuksessa, johon osallistui tyypin 1 diabeetikoita, inhaloitavan ihmisinsuliinin ei havaittu muuttavan glukoosinsietoa tai insuliinivaikutuksen kestoa. Yleinen käsitys on, että näillä vasta-aineilla ei ole kliinistä merkitystä.
Viralliset käyttöaiheet
Käyttöyhteenvedon muotoilemiin hoitoaiheisiin kuuluu tyypin 2 diabetes mellitus, joka ei pysy riittävän hyvin hallinnassa suun kautta annettavilla diabeteslääkkeillä, vaan vaatii insuliinihoitoa.
Exuberalla hoidetaan myös aikuisten tyypin 1 diabetesta yhdessä ihon alle annettavan pitkä- tai keskipitkävaikutteisen insuliinin kanssa, silloin kun inhaloitavan insuliinin lisäämisestä mahdollisesti saatavat edut arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset turvallisuushaitat.
Annostus ja antotapa
Exubera annostellaan erillisellä inhalaattorilla (kuva « Inhalaattori kuljetusasennossa. »2), joka on puhtaasti mekaaninen ja varsin helppokäyttöinen. Inhaloitavaa insuliinia ei annostella yksiköillä, vaan se on saatavilla 1 mg:n ja 3 mg:n kerta-annoslevyissä ("blisteri"). Yhden mg:n kerta-annoslevy inhaloitavaa insuliinia vastaa noin 3:a yksikköä (IU) ihon alle annettavaa nopeavaikutteista ihmisinsuliinia.
Koska inhaloitavan ihmisinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti, se on otettava ateriaa edeltävien 10 minuutin kuluessa. Annostus on yksilöllinen ja sitä on tarvittaessa muutettava ateriakoon, ravintoainekoostumuksen, vuorokaudenajan (insuliinintarve on suurempi aamuisin), ateriaa edeltävän verensokeritason ja äskettäisen tai odotettavissa olevan fyysisen rasituksen mukaan.. Jos potilaalla ilmenee samanaikainen hengityssairaus (esim. keuhkoputkien tulehdus), verensokeripitoisuuksia on seurattava tarkoin ja annosta on tarvittaessa muutettava yksilöllisesti.
Inhalaattori kuljetusasennossa.
Kenelle ei suositella; hoidon vasta-aiheet
Inhaloitavaa insuliinia ei ole riittävästi tutkittu lapsilla ja kasvuikäisillä eikä raskauden yhteydessä, joten sen vuoksi sitä ei suositella heille. Tupakointi lisää inhaloitavan insuliinin imeytymistä, joten hoidon aikana ei saa tupakoida ja tupakointi on lopetettava vähintään kuusi kuukautta ennen hoidon aloittamista. Eli yksi hyvä syy lisää diabeetikolle lopettaa tupakointi. Taustalla on tupakointiin liittyvä keuhkojen krooninen inflammaatio, joka lisää insuliinin imeytymisen moninkertaiseksi. Passiivinen tupakointi sen sijaan vähentää inhaloitavan insuliinin imeytymistä, ilmeisesti siihen liittyvän bronkokonstriktion takia. Myös keuhkosairaudet, kuten huonosti hallinnassa oleva, epävakaa tai vaikea astma ja vaikea (GOLD III tai IV astetta) keuhkoahtaumatauti (COPD) ovat hoidon esteitä.
Keuhkotoiminnan seuranta osa hoitopolkua
Inhaloitavien insuliinien kehittämistä eniten jarruttava seikka on ollut kliinisissä tutkimuksissa hoitoryhmien välillä havaitut pienet, mutta yhdenmukaiset erot keuhkotoiminnan (erityisesti uloshengityksen sekuntitilavuuden, FEV1-arvon) heikkenemisessä. Enintään kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa keuhkotoiminnan kiihtynyttä heikkenemistä ei todettu enää 3–6 kuukauden jälkeen. Hoitoryhmien väliset pienet erot hävisivät 6 viikon kuluessa kaksivuotisen hoidon lopettamisesta. Tämän vuoksi hoidon aloittavan potilaan keuhkotoiminta on aina tutkittava (esim. FEV1-arvo spirometrialla) lähtötilanteessa ja tutkimukset on toistettava ensimmäisten kuuden hoitokuukauden jälkeen. Jos FEV1-arvo on pienentynyt < 15 % kuuden kuukauden kuluttua, spirometria toistetaan, kun hoidon aloituksesta on kulunut yksi vuosi ja sen jälkeen vuosittain. Jos keuhkotoiminta on heikentynyt lähtötilanteesta 15–20 % tai > 500 ml kuuden kuukauden kuluttua, spirometria toistetaan 3 kuukauden kuluttua.
Inhaloitavan insuliinin teho
Kliinisissä tutkimuksissa tyypin 1 ja 2 diabeetikoilla inhaloitavalla insuliinilla saavutettava verensokeritasapainon tehokas hallinta ja ylläpito on verrattavissa ihon alle annettavaan nopeavaikutteiseen ihmisinsuliiniin. Vertailututkimukset moderniin analogipohjaiseen hoitoon ovat menossa tällä hetkellä.
Tyypin 1 diabetes
Tyypin 1 diabetesta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa Exuberan® ja pitkä- tai keskipitkävaikutteisen insuliinin yhdistelmähoito vähensi HbA1c:tä samanasteisesti kuin pelkkä ihon alle annettava insuliini.. Aterian jälkeisen verensokerin hallinnassa Exubera on vähintään yhtä tehokas kuin perinteinen nopeavaikutteinen ihmisinsuliini.
Merkillinen löydös, joka ei oikein selity Exuberan farmakodynamiikalla on se, että glukoosin paastoarvot plasmassa olivat toistuvasti merkittävästi pienemmät potilailla, jotka saivat jotakin Exuberaa sisältänyttä hoitoa, kuin potilailla, jotka saivat pelkkää ihon alle annettavaa nopeavaikutteista ihmisinsuliinia. Insuliinihoidon aloittamiseen liittyvä painon nousu oli inhaloitavilla insuliinilla selvästi vähäisempää kuin ihmisinsuliinia saaneilla, mitä voidaan pitää selvänä etuna. Hypoglykemoiden suhteen riski inhaloitavalla ei ole ainakaan suurentunut, joissakin lähteissä on raportoitu matalampia vakavien (= tajunnan menetykseen johtavia) hypoglykemioiden esiintymisiä.
Tyypin 2 diabetes
Tyypin 2 diabeetikoilla Exubera®:lla HbA1c:n muutokset olivat samanasteisia kuin niillä, jotka saivat ihon alle annettavaa insuliinia. Hypoglykemioiden suhteen ei ole todettu eroja lyhytvaikutteiseen ihmisinsuliiniin verrattuna. Kuten tyypin 1 diabeetikoilla, myös tyypin 2 diabeteksessa paastosokerit laskivat Exuberan® aikana. Mekanismi on arvoitus, mutta eläinkokeiden perusteella on arveltu, että kyseessä olisi maksan ulkopuolisen glukoosipuhdistuman tehostuminen. Tyyppi 2 diabeetikoiden hoitotutkimuksessa saatiin mielenkiintoinen ja kliinisesti relevantti tulos. Kahdesta eri oraalivalmisteesta huolimatta epätyydyttävässä hoitotasapainossa olleet diabeetikot satunnaistettiin kolmeen ryhmään. Yksi jatkoi tablettilääkityksellä, toinen tablettilääkityksellä ja Exuberalla sekä kolmas sai pelkkää Exuberaa. Ensimmäisessä hoitotasapaino ei muuttunut, toisessa HbA1c parani noin 1.67 % ja pelkällä Exuberallakin parannus oli 1,18 %:a.
Potilaiden näkökulma
Potilastyytyväisyys hoitomuotoon on ratkaisevan tärkeä hoitoon sitoutumiselle ja sitä kautta hyvän hoitotasapainon saavuttamiselle. Inhaloitava insuliini on tutkimuksissa ollut johdonmukaisesti suositumpi ateriainsuliini kuin liukoinen ihmisinsuliini, mutta toistaiseksi ei ole vertailuja käytössä analogipohjaisiin insuliinihoitoihin.
Yhteenveto
Inhaloitava insuliini on uusi ateriainsuliinin annosteluvaihtoehto, joka on tulossa käyttöön. Kaikkien diabeetikkojen ei suinkaan tarvitse pidättää henkeään, sillä sen oikeaoppinen käyttö on vielä vaiheessaan, mutta kokemuksia on kertymässä. Hinta tulee olemaan yksi kompastuskivi ja hoidon pitkäkestoinen turvallisuus on tutkimuksen kohteena. Se ei sovellu ainakaan tupakoiville, vaikeaa obstruktiivista keuhkosairautta poteville, raskaana oleville, nuorille tai lapsille. Se vaatii myös keuhkofunktion arviointia. Sillä on tiettyjä etuja – tyypin 2 diabeetikoilla se voi laskea insuliinin hoidon aloituskynnystä ja voi myös toimia tietyillä tyypin 1 diabeetikoilla ateriainsuliinivaihtoehtona, joskaan pitkävaikutteista insuliinipistoksista se ei vapauta.
Sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri
Sisätautien klinikka, KYS
Kirjallisuutta
- Cefalu WT. Point: Pulmonary inhalation of insulin: another "brick in the wall". Diabetes Care. 2007 Feb;30(2):439-41.
- McMahon GT and Arky RA.. Inhaled insulin for diabetes mellitus. 2007 New Engl J Med Feb 1;356(5):497-502
- Skyler et al. Two-year safety and efficacy of inhaled human insulin (Exubera) in adult patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007 Mar;30(3):579-85