Yhdistelmähoitoko ratkaisu parempaan kohonneen verenpaineen hoitotasapainoon?

Monoterapia vai yhdistelmälääkitys

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists´ Collaboration meta-analyysin mukaan tärkeintä kohonneen verenpaineen hoidossa oli riittävä verenpaineen lasku käytetystä lääkeryhmästä riippumatta. Law ym. meta-analyysi osoitti, että verenpainetta laskevassa tehossa ei ollut eroja eri verenpainelääkeryhmien välillä (taulukko «Keskimääräinen verenpaineen lasku 24 tuntia annoksesta (aktiivi lääke – lumelääke) eri lääkeryhmillä eri annoksin Law ym (9) meta-analyysin mukaan.»1). Yksi lääke laski verenpainetta täydellä annoksella keskimäärin 9,1/5,5 mmHg, puolella annoksella 7,1/4,4 mmHg ja kaksinkertaisella annoksella 10,9/6,5 mmHg. Kalsiuminestäjillä oli havaittavissa selvin annos-vastekäyrä, muilla ryhmillä kaksinkertainen annos ei yhtä selvästi lisännyt verenpainetehoa. Tiatsididiureetin, beetasalpaajan ja kalsiumin estäjän sivuvaikutusten havaittiin olevan annosriippuvaisia. ACE:n estäjän sivuvaikutukset eivät olleet annosriippuvaisia ja angiotensiinireseptorin salpaajilla ei juuri ollut sivuvaikutuksia.

HOT- tutkimuksen mukaan yhdellä lääkkeellä hoitotavoitteeseen päästään kuitenkin ainoastaan noin neljäsosalla potilaista. Aiemmin on ehdotettu hoitotasapainon ollessa riittämätön aloitusannoksen lisäämistä maksimiin ja vasta sitten yhdistämistä toiseen lääkkeeseen. Edellä mainitun Law ym. meta-analyysin mukaan kahden lääkkeen aiheuttama verenpaineen lasku oli keskimäärin 14,6/8,6 mmHg tavanomaisella annoksella ja 13,3/7,3 mmHg puolella annoksella (taulukko « Verenpainelääkeyhdistelmien verenpainetta laskeva vaikutus (9).»2). Kolmen lääkkeen yhdistäminen puolilla annoksilla laski verenpainetta selvästi enemmän kuin kahden lääkkeen yhdistelmä täysin annoksin. Verenpaine laski sitä enemmän mitä korkeammalta verenpainetasolta lähdettiin, teho lisääntyi keskimäärin 1,1 (0,7–1,2) mmHg systolisen ja 1,1 (0,8–1,4) mmHg diastolisen paineen kohdalla kutakin 10 mmHg korkeampaa verenpainetta kohden.

Näiden tulosten perusteella esimerkiksi suomalainen Kohonneen verenpaineen Käypä hoito- suositus on päätynyt suosittelemaan mieluummin lääkkeiden yhdistämistä pienemmillä annoksilla kuin annosten nostamista maksimiin. Usein ensimmäinen yhdistettävä lääke on diureetti, joka voimistaa kaikkien muiden verenpainelääkkeiden vaikutusta. Lähes kaikkia lääkeryhmiä voidaan yhdistää toisiinsa (kuva 1).

Yhdistelmän osat saattavat estää toistensa sivuvaikutuksia erilaisten vaikutusmekanismiensa takia (taulukko «Verenpainelääkkeet voivat vähentää yhdistelmähoidossa toistensa sivuvaikutuksia.»3). ACE:n estäjän, ATR-salpaajan tai reniinin estäjän ja kalisumin estäjän yhdistelmä on tutkimuksissa ollut varsin tehokas. ACE:n estäjä ehkäisee osittain kalsiuminestäjän aiheuttaman pulssitason nousun ja nilkkaturvotuksen. Niillä on todettu additiivinen vaikutus proteinuriaan.

Diureetti lisää kaikkien verenpainelääkkeiden tehoa. Sama vaikutus olisi saatavissa suolarajoituksella, mutta sen riittävä toteuttaminen ei yleensä onnistu. Diureetin ja beetasalpaajan yhdistäminen saattaa nopeuttaa diabeteksen puhkeamista ja sitä ei tulisi käyttää ainakaan metabolista oireyhtymää sairastavalla potilaalla.

Jos potilas on takykardinen ACE:n estäjän, AT-salpaajan tai reniininestäjän jälkeen, beetasalpaajan yhdistäminen mukaan saattaa olla edullista. Muuten beetasalpaajat estävät reniinin eritystä ja saattavat heikentää ACE:n estäjän tehoa. Niiden vaikutus ATR-salpaajan ja reniinin estäjän kanssa on epäselvä. Verapamiilia ja diltiatseemia ei pitäisi yhdistää beetasalpaajaan bradykardiariskin takia.

Harvemmin käytetty, mutta tehokas yhdistelmä on verapamiilin/diltiatseemin yhdistäminen verisuonia laajentavaan kalsiumin estäjään. Ongelmana on yhdistelmän aiheuttama runsas nilkkaturvotus.

Joillakin munuaispotilailla myös ACE:n estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan yhdistelmä on mahdollinen, koska jonkin aikaa ACE:n estäjän aloittamisen jälkeen angiotensiini II:n pitoisuus alkaa uudelleen nousta, mikä on estettävissä angiotensiinireseptorin salpaajalla. Tätä yhdistelmää käytettäessä on muistettava kreatiniini- ja kaliumpitoisuuden nousun mahdollisuus. On Target- tutkimuksen mukaan korkean riskin potilailla yhdistelmästä ei ollut hyötyä, ainoastaan haittatapahtumat lisääntyivät.

Sentraalisen alfa2-stimulantin (moksonidiini ja klonidiini) ja alfa1-salpaajan (pratsosiini) yhdistelmästä ei ole hyötyä. Beetasalpaajan ja sentraalisen alfastimulantin yhdistelmästä ei myöskään ole hyötyä. Verenpaine saattaa jopa paradoksaalisesti nousta.

Aldosteroniantagonisti spironolaktoni kannattaa muistaa yhtenä yhdistelmälääkityksen osana varsinkin potilailla, joilla hoitotavoitteen saavuttaminen on vaikeaa ja viitteitä hypokalemiasta.

Karvediloli (alfa- ja beetasalpaus), labetaloli (alfa- ja beetasalpaus), seliprololi (beeta1-salpaus ja beeta2-stimulaatio) ja nebivololi (beeta1-salpaus ja NO-erityksen induktio) ovat hybridilääkkeitä eli niillä on vaikutusta kahteen eri mekanismiin.

Onko jokin yhdistelmä tehokkaampi kuin toinen?

LIFE-tutkimuksessa, jossa verrattiin losartaania atenololiin verenpainepotilailla (n=9193), joilla oli vasemman kammion hypertrofia, losartaani vähensi ensisijaisen päätetapahtuman riskiä koko aineistossa 13 % atenololiin verraten, diabeetikoilla (n = 1195) 24 %. Koko aineistossa ero selittyi pääasiallisesti vähäisemmällä aivohalvausriskillä, diabeetikoilla vähäisemmällä verisuonitautikuolleisuusriskillä. Losartaani vähensi diabeteksen kehittymisriskiä 25 % atenololiin verrattuna. Kaikkiaan ainoastaan 15 % tutkimuslääkkeellä olevista potilaista käytti tutkimuksen lopussa losartaania tai atenololia monoterapiana. Suurimmalla osalla lisälääkityksenä oli tiatsididiureetti. Losartaanipohjainen hoito vähensi vasemman kammion hypertrofiaa atenololipohjaista hoitoa enemmän mitattuna sekä EKG:lla että kaikututkimuksella.

ASCOT-BBLA -tutkimuksessa verrattiin toisiinsa amlodipiinipohjaista verenpainehoitoa tarvittaessa vahvistettuna ACE:n estäjä perindopriilillä atenololipohjaiseen hoitoon vahvistettuna diureetti bendroflumetiatsidilla. Potilailla oli kohonneen verenpaineen lisäksi ainakin kolme muuta riskitekijää. Tutkimukseen satunnaistettiin kaikkiaan 19 257 potilasta. Tutkimus keskeytettiin 5,5 vuoden seurannan jälkeen, koska amlodipiini-perindopriili yhdistelmän havaittiin vähentäneen kuolemanriskiä merkitsevästi enemmän. Ensisijainen päätetapahtuma (ei kuolemaan johtava sydäninfarkti + kuolemaan johtanut koronaaritauti) väheni 10 % amlodipiiniryhmässä verrattuna atenololiryhmään. Ero ei kuitenkaan ollut merkitsevä. Kaikissa toissijaisissa tapahtumissa (kokonaiskuolleisuus, aivohalvaus, ensisijainen lopputapahtuma miinus oireeton sydäninfarkti, kaikki sepelvaltimotautitapahtumat, kaikki sydän- ja verisuonitapahtumat ja toimenpiteet, sydän- ja verisuonitautikuolleisuus sekä sydämen vajatoiminta) amlodipiini-perindopriili –yhdistelmä oli atenololi-diureetti- yhdistelmää edullisempi. Lisäksi yhdistelmä oli parempi epästabiilin koronaaritaudin, ääreisvaltimotaudin, uuden diabeteksen ja munuaisvajaatoiminnan kehittymisen suhteen. Tulokset eivät riippuneet erilaisesta verenpaineen laskusta.

Kaksoissokkotutkimuksessa (ACCOMPLISH) 11 506 suuren riskin verenpainepotilasta satunnaistettiin saamaan ACE:n estäjä benatsepriilia yhdistettynä joko amlodipiiniin (BA) tai hydroklooritiatsidiin (BH). Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti 36 kuukauden kohdalla, kun keskeytysehdot täyttyivät. Verenpaine-ero ryhmien välillä oli 0.9/1.1 mmHg. BA-ryhmässä oli 552 (9.6 %) ensisijaista päätetapahtumaa ja BH-ryhmässä 679 (11.8 %). BA-yhdistelmä vähensi absoluuttista riskiä 2.2 % ja suhteellista 19,6 %. Toissijaisen päätetapahtuman (kardiovaskulaarikuolema, ei-fataali sydän- ja aivoinfarkti) vaarasuhde oli 0.79.

Näiden tutkimusten perusteella näyttää, että angiotensiinireseptorin salpaaja/ACE:n estäjä diureettiin yhdistettynä on kardiovaskulaariennusteen kannalta vastaavaa beetasalpaajayhdistelmää edullisempi. Lisäksi äskettäin julkaistun ACCOMPLISH- tutkimuksen mukaan yllättäen ACE:n estäjä kalsiuminestäjä- yhdistelmä näytti nykyistä standardia diureettiyhdistelmää paremmalta ja ilmeisesti sitä pitäisi aiempaa enemmän suosia ensimmäisenä yhdistelmänä.

Huono hoitotulos yhdistelmälääkityksestä huolimatta

Huonon hoitotuloksen syynä voi olla monia tekijöitä ulottuen sekundaarisesta verenpaineesta huonoon hoitomyöntyvyyteen. Logan ym. tutkivat 41 potilasta, joilla ei päästy hoitotasapainoon kolmella tai useammalla lääkkeellä ja totesivat heistä yli 80 %:lla uniapnean. Uniapnea pitääkin muistaa hoitoresistentin verenpaineen syynä, varsinkin jos potilas on ylipainoinen. Vielä suuremman merkityksen tämä yhteys saa, koska viimeaikaisissa tutkimuksissa on pystytty osoittamaan, että CPAP-hoidolla näiden potilaiden verenpaine laskee. Useimmiten toki lääkehoitoakin tarvitaan, mutta verenpaine muuttuu helppohoitoisemmaksi.

Mitä muuta verenpainepotilaan lääkitykseen pitäisi yhdistää tai jättää yhdistämättä

Pieniannoksisen asetosalisyylihapon (75–100 mg/vrk) käyttöä suositellaan, jos potilaalla on diabetes tai vaara kuolla sydän- ja verisuonisairauteen on suuri (≥ 5 % kymmenen vuoden aikana). Verenpaineen tulisi kuitenkin olla alle 150/90 mmHg, koska muuten verenvuotojen lisääntyminen kumoaa asetosalisyylihaposta koituvan edun.

ASCOT-tutkimuksen lipidihaara osoitti, että verenpainepotilaiden dyslipidemian hoito on tärkeää. Potilailla, joiden verenpaine tutkimuksessa oli luokkaa 140/80 mmHg, atorvastatiini 10 mg/vrk vähensi lumeeseen verrattuna koronaaritapahtumariskiä 29 % ja aivohalvausriskiä 27 %. Kaksi vuotta lipidihaaran loppumisen jälkeen tulos oli säilynyt ennallaan, vaikka 50 % lumeryhmän potilaista oli siirtynyt käyttämään statiinia ja aktiiviryhmästä saman verran lopettanut sen. Tulos osoittaa, että verenpainepotilaiden lipidien hoito on tärkeää. Itse asettaisin verenpainepotilaan LDL-kolesterolitavoitteeksi 2,5 mmol/l tai alle.

Tulehduskipulääkkeet heikentävät tai jopa vievät kokonaan verenpainelääkkeiden vaikutuksen. Ainoastaan kalsiumin estäjiin tulehduskipulääkkeillä ei näytä olevan vaikutusta. Myöskään koksibit eivät ole turvallisempia. Rofekoksibin epäedullinen sydän- ja verisuonivaikutus, joka johti sen poistamiseen markkinoilta, saattoi osittain johtua epäedullisesta verenpainevaikutuksesta. Verenpainepotilaalla kannattaakin miettiä, tarvitaanko anti-inflammatorista analgeettia vai tullaanko toimeen kipulääkkeellä.

Myös trisykliset antidepressantit, vasokonstriktoivat nuhalääkkeet ja e-pillerit saattavat heikentää verenpainelääkkeiden tehoa.

Runsas suolan tai alkoholin käyttö heikentää verenpainelääkkeiden tehoa ja saattaa olla huonon hoitovasteen takana. Myös lakritsin käyttö sille herkillä henkilöillä saattaa heikentää verenpainelääkkeiden tehoa.

Yhdistelmät ja erityisryhmät

Erityisryhmilläkin tärkeintä on riittävä verenpaineen lasku, johon useimmiten tarvitaan yhdistelmälääkitystä. Aivoverenkiertosairauspotilailla paras ennustenäyttö on ACE:n estäjän ja diureetin yhdistelmähoidosta sekä angiotensiinireseptorin salpaajahoidosta. Myös potilailla, joilla on todettu vasemman kammion hypertrofia angiotensiinireseptorin salpaajan ja diureetin yhdistelmä näyttää edulliselta. ACE:n estäjän tai ATR-salpaajan ja diureetin sekä ACE:n estäjän ja kalsiumkanavan salpaajan yhdistelmähoitojen on osoitettu vähentävän tehokkaasti diabeetikoiden sydän- ja verisuonitautitapahtumia ja kuolemia. ACE:n estäjiä ja ATR-salpaajia suositellaan hypertension ensisijaislääkkeeksi munuaissairauden yhteydessä. Melkein aina tarvitaan kombinaatiohoitoa verenpainetavoitteeseen pääsemiseksi. Tällöin tulevat kyseeseen ensisijaisesti kalsiuminestäjät. Hypervolemian korjaamiseksi lääkitykseen on useimmiten syytä liittää diureetti.

Yhteenveto

• Kohonneen verenpaineen hyvä hoito on tärkeää.
• Eri verenpainelääkeryhmien verenpainetta alentavassa tehossa ei ole eroja. Kolme neljäsosa potilaista tarvitsee yhdistelmähoitoa hoitotavoitteen saavuttamiseksi.
• ACE:n estäjä/angiotensiinireseptorin salpaaja yhdistettynä diureettiin näyttää vastaavaa beetasalpaajayhdistelmää paremmalta. Kalsiuminestäjäyhdistelmä näyttää diureettiyhdistelmää paremmalta.
• Verenpainepotilaan kaikkien riskitekijöiden hoitaminen on tärkeää ja vähentää sydän- ja verisuonitautiriskiä.

Kuva 1.

Verenpainelääkkeiden yhdistäminen. Yhtenäinen nuoli: suositeltava yhdistelmä. Katkoviivanuoli: ei niin suositeltava yhdistelmä (kts. teksti). Katkoviiva: vain poikkeustapauksissa suositeltava yhdistelmä.

Kirjallisuusluettelo on saatavissa toimituksesta.