Tupakka- ja nikotiiniriippuvuuden neurobiologiaa
Lisätietoa aiheesta
19.6.2018
- Nikotiini on pääasiallinen syy tupakkariippuvuuden syntyyn
- Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden kehittymisen kannalta keskeisiä mekanismeja ovat
- neurobiologiset mekanismit eli keskushermoston reaktiot ja herkkyys nikotiinille
- biologiset mekanismit eli nikotiinin metabolia maksassa
- molempia mekanismeja osittain säätelevät geneettiset tekijät.
- Savuketta poltettaessa nikotiini imeytyy keuhkoista verenkiertoon tehokkaasti
- 7–8 sekunnissa se ylittää veriaivoesteen ja saavuttaa aivot.
- Muiden tupakkatuotteiden (nuuska, piippu, sikari) nikotiini imeytyy suun ja nenän limakalvoilta hitaammin «Mustonen T, Tupakkariippuvuuden neurobiologinen tausta Duodecim 2004;120(2):145-52»11.
- Nikotiinin puoliintumisaika on noin 2 tuntia «Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev 2005;57:79-115 »12.
- Nikotiiniriippuvuus on yleensä suurempi niillä henkilöillä, jotka polttavat itse käärittyjä savukkeita kuin niillä, jotka polttavat tehdasvalmisteita, koska osa nikotiinista imeytyy tehdasvalmisteisten savukkeiden filtteriin «Kraft P, Svendsen T, Hauknes A. Intention to stop smoking among Norwegian smokers: the role of nicotine dependence, type of cigarettes, and age at onset of daily smoking. Addict Behav 1998;23:133-7 »2.
- Yksilöiden välillä on geneettisiä eroja, jotka vaikuttavat nikotiinitoleranssin kehittymiseen (nopeus ja voimakkuus) ja nikotiinin kinetiikkaan aivoissa ja aineenvaihduntaan maksassa «Batra V, Patkar AA, Berrettini WH ym. The genetic determinants of smoking. Chest 2003;123:1730-9 »3.
- Keskeisiä tekijöitä nikotiiniriippuvuuden synnyssä ovat
- hermoston alueella nikotiinireseptoreiden lukumäärä ja sijainti aivoalueilla «Munafò M, Johnstone E, Murphy M ym. New directions in the genetic mechanisms underlying nicotine addiction. Addict Biol 2001;6:109-117 »4, «McKinney EF, Walton RT, Yudkin P ym. Association between polymorphisms in dopamine metabolic enzymes and tobacco consumption in smokers. Pharmacogenetics 2000;10:483-91 »5 sekä perityt reseptoritalayypit «Britton J, Bates C, Channer KM ym (toim). Nicotine addiction in Britain, a report of the Tobacco Advisory Group of the Royal College of Phycicians. The Royal College of Phycicians. London, UK 2001»6.
- maksassa nikotiinia metaboloivien entsyymien rakenteeseen vaikuttavat geenit «McKinney EF, Walton RT, Yudkin P ym. Association between polymorphisms in dopamine metabolic enzymes and tobacco consumption in smokers. Pharmacogenetics 2000;10:483-91 »5, «Walton R, Johnstone E, Munafò M ym. Genetic clues to the molecular basis of tobacco addiction and progress towards personalized therapy. Trends Mol Med 2001;7:70-6 »7.
- Riippuvuus syntyy kohtuullisen nopeasti «Benowitz NL (toim). Nicotine safety and toxicity. Oxford University Press, New York 1998»1, ja esimerkiksi tupakoivien äitien sikiöiden aivoissa voidaan havaita samoja muutoksia kuin tupakoivilla «Hellström-Lindahl E, Seiger A, Kjaeldgaard A ym. Nicotine-induced alterations in the expression of nicotinic receptors in primary cultures from human prenatal brain. Neuroscience 2001;105:527-34 »8.
Nikotiinin hajoaminen
- Nikotiini hajoaminen kotiiniiniksi tapahtuu maksassa.
- Hajoamista katalysoivatpääasiassa CYP2A6- ja vähemmässä määrin CYP2B6- ja CYP2E1-entsyymit «Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev 2005;57:79-115 »12
- Näiden entsyymien aktiivisuudessa on havaittu yksilöllisiä eroja (ks. lisätietoaineisto «Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus»1).
- Henkilöt, joilla on hitaaseen CYP2A6-metaboliaan johtava genotyyppi, eivät tupakoi yhtä usein kuin henkilöt, joilla nikotiini hajoaa elimistössä nopeammin.
- Hitaampi aineenvaihdunta johtaa suurempiin pitoisuuksiin, ja siten nikotiinin akuutit vaikutukset ovat vähemmän miellyttäviä.
Neuromodulaatio
- Nikotiini sitoutuu kolinergisiin nikotiinireseptoreihin eli ionikanaviin, jotka normaalisti sitovat asetyylikoliinia «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 »10.
- Nikotiinireseptoreita on eri elimissä, mutta erityisesti keskushermostossa.
- Imeväisen aivoissa ilmentyy 9 α-alayksikköä ja 3 β-alayksikköä, jotka muodostavat yhdessä eri nikotiinireseptorialatyyppejä. Näistä α4β2-reseptori on pääasiallinen välittäjä nikotiiniriippuvuuden neurobiologiassa «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 »10.
- Kun nikotiini aktivoi näitä reseptoreita, aivoissa vapautuu erilaisia välittäjäaineita (adrenaliini, noradrenaliini, dopamiini, endorfiini, glutamaatti ja kortisolit). Esimerkiksi sydämen sykkeeseen vaikuttaa juuri adrenaliinin ja noradrenaliinin eritys «Benowitz NL (toim). Nicotine safety and toxicity. Oxford University Press, New York 1998»1.
- Dopamiinia vapautuu accumbens-tumakkeen alueella, ja se välittää mielihyvän tuntemuksen ollen kriittinen nikotiinin palkitsevien vaikutusten suhteen.
- Pitempiaikaisessa nikotiinialtistuksessa osassa kolinergisistä nikotiinireseptoreista herkkyys nikotiinille vähenee, mutta ei kaikissa.
- Glutamaatin välittämä aktivoituminen säilyy, ja tämä puolestaan aktivoi dopaminergisiä neuroneja, joissa vaste nikotiinille lisääntyy «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 »10.
Toleranssi
- Toistuvan nikotiinille altistumisen seurauksena kehittyy joillekin sen vaikutuksille toleranssi eli neuroadaptaatio «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 »10.
- Akuutti toleranssi eräille nikotiinin vaikutuksille syntyy eläinkokeiden mukaan muutamassa minuutissa ja kestää muutamia tunteja.
- Ihmiskokeissa nikotiini-injektion vaikutus häviää muutamassa tunnissa, mutta vaikutus aivojen perusaktiivisuuteen säilyy päiviä.
- Pitkäaikainen toleranssi syntyy hitaammin, mutta ihmisillä sitä ei ole tutkittu.
- Eläinkokeiden perusteella voidaan sanoa, että osittainen krooninen toleranssi syntyy, mikä selittää tupakoijan annoksen lisääntymisen tupakoinnin jatkuessa.
- Toleranssin kehittyessä aivojen kolinergisissä nikotiinireseptoreissa tapahtuu sekä laadullisia että määrällisiä muutoksia «Benwell ME, Balfour DJ, Anderson JM. Evidence that tobacco smoking increases the density of (-)-[3H]nicotine binding sites in human brain. J Neurochem 1988;50:1243-7 »9.
- Nikotiinin sitoutumispaikkojen määrä kasvaa, todennäköisesti reaktiona sille, että reseptoreiden herkkyys nikotiinille on ensin vähentynyt «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 »10.
- Tyypillisen päivittäistupakoijan savukemäärät pitävät yllä lähes täydellistä saturaatiota (vähentynyttä herkkyyttä nikotiinille) α4 β2 -reseptoreissa. Näin tupakoija pyrkii välttämään vieroitusoireita «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 »10.
Kirjallisuutta
- Benowitz NL (toim). Nicotine safety and toxicity. Oxford University Press, New York 1998
- Kraft P, Svendsen T, Hauknes A. Intention to stop smoking among Norwegian smokers: the role of nicotine dependence, type of cigarettes, and age at onset of daily smoking. Addict Behav 1998;23:133-7 «PMID: 9468753»PubMed
- Batra V, Patkar AA, Berrettini WH ym. The genetic determinants of smoking. Chest 2003;123:1730-9 «PMID: 12740294»PubMed
- Munafò M, Johnstone E, Murphy M ym. New directions in the genetic mechanisms underlying nicotine addiction. Addict Biol 2001;6:109-117 «PMID: 11341850»PubMed
- McKinney EF, Walton RT, Yudkin P ym. Association between polymorphisms in dopamine metabolic enzymes and tobacco consumption in smokers. Pharmacogenetics 2000;10:483-91 «PMID: 10975602»PubMed
- Britton J, Bates C, Channer KM ym (toim). Nicotine addiction in Britain, a report of the Tobacco Advisory Group of the Royal College of Phycicians. The Royal College of Phycicians. London, UK 2001
- Walton R, Johnstone E, Munafò M ym. Genetic clues to the molecular basis of tobacco addiction and progress towards personalized therapy. Trends Mol Med 2001;7:70-6 «PMID: 11286758»PubMed
- Hellström-Lindahl E, Seiger A, Kjaeldgaard A ym. Nicotine-induced alterations in the expression of nicotinic receptors in primary cultures from human prenatal brain. Neuroscience 2001;105:527-34 «PMID: 11516820»PubMed
- Benwell ME, Balfour DJ, Anderson JM. Evidence that tobacco smoking increases the density of (-)-[3H]nicotine binding sites in human brain. J Neurochem 1988;50:1243-7 «PMID: 3346676»PubMed
- Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 «PMID: 20554984»PubMed
- Mustonen T, Tupakkariippuvuuden neurobiologinen tausta Duodecim 2004;120(2):145-52
- Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev 2005;57:79-115 «PMID: 15734728»PubMed