FH-taudin (familiaalisen hyperkolesterolemian) diagnostiikka ja hoito

FH-tauti (familiaalinen hyperkolesterolemia)

Diagnostiikka

• Ks. Dutch Lipid Clinic Network -pisteytyslaskuri (laskuri «Familiaalisen hyperkolesterolemian diagnostiset kriteerit»1 Terveysportissa) ja sitä selittävä «FH-taudin kliininen diagnostiikka»1.
• Lapset
  • Hyperkolesterolemia on todettavissa FH-taudissa jo vastasyntyneillä.
    • Napanuoraverestä ei voida suorittaa kolesterolipitoisuuteen perustuvaa FH-seulontaa, koska FH-vastasyntyneiden kolesterolipitoisuudet ovat osittain päällekkäisiä muiden vastasyntyneiden kanssa «Vuorio AF, Turtola H, Kontula K. Neonatal diagnosis of familial hypercholesterolemia in newborns born to a parent with a molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Th»3, «Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM ym. Familial hypercholesterolemia in the Finnish north Karelia. A molecular, clinical, and genealogical study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3127-38 »4.
  • FH-lasten plasman kolesterolipitoisuus suurenee pian syntymän jälkeen, ja jo 1 vuoden iässä on pohjoiskarjalaisessa DNA-diagnosoidussa lapsiaineistossa «Vuorio AF, Turtola H, Kontula K. Neonatal diagnosis of familial hypercholesterolemia in newborns born to a parent with a molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Th»3 mitattu 7–8 mmol/l:n suuruisia kolesterolipitoisuuksia.
  • Erityisesti plasman LDL-kolesterolipitoisuuksia mittaamalla voidaan FH-lapset erottaa muista lapsista melko varmasti jo 1 vuoden iässä, sillä tutkitussa lapsiaineistossa FH-lasten plasman LDL-kolesterolipitoisuudet olivat noin 7 mmol/l ja muiden lasten noin 3 mmol/l eikä päällekkäisyyksiä ollut. Yksilöllisestä vaihtelusta ja LDL-reseptorigeenin mutaatioista riippuen LDL-kolesterolipitoisuus voi olla alle 4 mmol/l «Wiegman A, Gidding SS, Watts GF ym. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425-37 »35.
  • Lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla FH-taudin diagnoosi on varma, jos «Watts GF, Sullivan DR, Poplawski N ym. Familial hypercholesterolaemia: a model of care for Australasia. Atheroscler Suppl 2011;12:221-63 »5, «Mahley RW, Rall SC Jr. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): the role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. Kirjassa: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Val»34:
    • kokonaiskolesteroli on > 6,7 mmol/l tai LDL-kolesteroli > 4,0 mmol/l ja lisäksi
    • potilaalla tai hänen 1. tai 2. asteen sukulaisella on jänneksantoomia tai
    • potilaalta on osoitettu LDL-reseptori-, apo B-100- tai PCSK9-mutaatio.
  • Lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla FH-taudin diagnoosi on mahdollinen, jos «Watts GF, Sullivan DR, Poplawski N ym. Familial hypercholesterolaemia: a model of care for Australasia. Atheroscler Suppl 2011;12:221-63 »5, «Wiegman A, Gidding SS, Watts GF ym. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425-37 »35:
    • kokonaiskolesteroli on > 6,7 mmol/l tai LDL-kolesteroli > 4,0 mmol/l ja hänellä on lisäksi yksi seuraavista:
    • lähisukulaisellaan on varhainen sepelvaltimotauti (FH-potilailla ikärajat miehillä < 55 vuotta, naisilla < 60 vuotta)
    • potilaan 1. tai 2. asteen aikuissukulaisella on hoitamaton kokonaiskolesteroli > 7,5 mmol/l tai potilaan alle 16-vuotiaalla sisarella > 6,7 mmol/l.
• Aikuisväestössä diagnostiikkaa sotkevat muut hyperkolesterolemiat, erityisesti dietaarinen eli polygeeninen hyperkolesterolemia.
  • Aivan erityisen diagnostisen ongelman muodostavat henkilöt, joiden kolesterolin pitoisuudet ovat luokkaa 6–7 mmol/l, sillä "lievässä" FH-taudissa kolesterolin pitoisuus voi olla näinkin pieni «Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM ym. Familial hypercholesterolemia in the Finnish north Karelia. A molecular, clinical, and genealogical study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3127-38 »4.
• Yleensä FH-tautia ei tule epäillä, ellei plasman kolesterolipitoisuus ole > 7,0 mmol/l ja lapsilla > 6,7 mmol/l.
• Toisin kuin dietaarinen hyperkolesterolemia, FH-taudista aiheutuva hyperkolesterolemia reagoi yleensä huonosti ruokavaliohoitoon «Shafiq N, Singh M, Kaur S ym. Dietary treatment for familial hypercholesterolaemia. Cochrane Database Syst Rev 2010;:CD001918 »6.
  • Koska kotona tapahtuvan ruokavaliohoidon toteutumista on vaikea varmistaa, on "dieettiresistenttiyden" erotusdiagnostinen merkitys myös melko vähäinen.

Erotusdiagnostiikka

• FH-tautiepäilyssä tulee sulkea pois sekundaarinen hyperkolesterolemia, jonka tärkein syy on hypotyreoosi.
• Myös vaikeaan hypertriglyseridemiaan liittyvä hyperkolesterolemia tulee sulkea pois. Koska triglyseridejä kuljettavat lipoproteiinit (kylomikronit, VLDL-hiukkaset ja niiden jäänteet sekä patologiset ns. beeta-VLDL-hiukkaset) sisältävät myös kolesterolia, liittyy voimakkaasti suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen aina myös suurentunut kolesterolipitoisuus. Esimerkiksi, jos plasman triglyseridipitoisuus on yli 20 mmol/l, kuten esimerkiksi hoitamattomassa diabeteksessa, johon liittyy yleensä myös geneettinen alttius hypertriglyseridemiaan, on plasman kokonaiskolesterolipitoisuus samaa luokkaa kuin FH-taudissa. Koska tällöin kyseessä ei ole LDL-hiukkasten lukumäärän suureneminen, ei kyseessä ole FH-tauti, vaikka avoterveydenhuollossa syntyykin usein epäily FH-taudista vaikean hyperkolesterolemian hälyttämänä.
• Harvinaisessa perinnöllisessä kasvisterolien imeytymishäiriössä voi esiintyä ja hyperkolesterolemiaa ja ksantoomia. FH-taudista poiketen ensimmäisen asteen sukulaisilla ei yleensä ole hyperkolesterolemiaa johtuen sen autosomissa peittyvästä periytyvyydestä.

Sukulaisten tutkimus

• FH-tauti periytyy autosomaalisesti dominantisti eli periytymiseen pätee 50 %:n sääntö, jonka mukaan sukupuolesta riippumatta puolet lapsista perii FH-taudin (joko isältä tai äidiltä).
• Periytymistapa tulee esiin selvästi vain, jos sukulaisia on paljon.
• Ensimmäisen asteen sukulaisten (vanhemmat, sisarukset ja lapset) plasman kolesterolin pitoisuuden tutkiminen ja mahdollisen sepelvaltimotaudin osoittaminen auttaa olennaisesti FH-taudin diagnoosiin pääsyä.
• Erityisesti, jos primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavalla aikuisella on alle 25-vuotias lapsi, jolla plasman kolesterolitaso on > 7 mmol/l, vahvistuu FH-taudin epäily.
• Epäilyä lisää myös aikuisikäisten sisarusten tai vanhempien vaikea hyperkolesterolemia tai varhainen sepelvaltimotauti, mutta painoarvoltaan diagnoosin varmistamiseksi nämä löydökset eivät ole yhtä merkityksellisiä kuin lapsen hyperkolesterolemia.
• On myös muistettava, että FH-potilaan isällä tai äidillä täytyy olla FH-tauti, mutta FH-potilaan kaikki lapset voivat olla terveitä (varsinkin, jos lapsia on vähän). FH-lapsen on siis täytynyt saada FH-geeni jommaltakummalta biologiselta vanhemmaltaan, jolla on FH-tauti. Toisaalta, jos FH-vanhemman lapsista kenelläkään ole FH-tautia, pysähtyy FH-geenin eteneminen kyseisessä sukuhaarassa. Koska perheet ovat nykyisin pieniä, niin 50 %:n periytyvyyden osoittamiseksi tarvitaan sukututkimus, jolloin tutkittavien lukumäärä myös suurenee. Sukututkimuksen avulla löydetään FH-tautia sairastavat sukulaiset ja asianmukainen hoito voidaan aloittaa. Useissa Euroopan maissa on sukututkimukseen perustuva "cascade screening" eli "sukupolvesta toiseen etenevä seulonta", jossa FH-potilaan 1. ja 2. asteen sekä mahdollisesti myös 3. asteen sukulaiset tutkitaan systemaattisesti «Ned RM, Sijbrands EJ. Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia (FH). PLoS Curr 2011;3:RRN1238 »7. Sen tehokkaan käytön avulla on Alankomaissa löydetty noin 70 % arvioidusta FH-potilasmäärästä. Seulonnan tavoite löytää mutaatiotutkimuksen avulla varmuudella diagnosoidun FH-potilaan eli ns. indeksipotilaan sukulaiset, jotta nämä saisivat asianmukaisen hoidon «Haase A, Goldberg AC. Identification of people with heterozygous familial hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol 2012;23:282-9 »8.

Jänne- ja ihoksantoomat

• FH-taudissa plasman LDL-kolesterolia kertyy valtimoiden seinämien lisäksi myös muihin kudoksiin, erityisesti jänteisiin.
• Jänneksantoomia voidaan todeta
  • akillesjänteissä
  • sormien ekstensorijänteissä.
• Ksantoomia saattaa olla myös
  • kyynärpäissä subkutaanisesti
  • polven alapuolella subperiostaalisesti.
• Diagnostisesti tärkeimmät ovat akillesjänteiden bilateraaliset ksantoomat, jotka voidaan todeta kaikukuvaustutkimuksessa «Koivunen-Niemelä T, Alanen A, Viikari J. Sonography of the Achilles tendon in hypercholesterolaemia. J Intern Med 1993;234:401-5 »9. Palpoimalla akillesksantoomien osoittaminen on epävarmaa, ja erityisesti lapsille olisi suoritettava kaikukuvaustutkimus «Koivunen-Niemelä T, Viikari J, Niinikoski H ym. Sonography in the detection of achilles tendon xanthomata in children with familial hypercholesterolaemia. Acta Paediatr 1994;83:1178-81 »10.
• Maassamme akillesjänteen kaikukuvaus ei ole kuitenkaan vakiintunut FH:n diagnostisena menetelmänä.
• Ks. kuvat «Jänneksantoomat akillesjänteissä»1, «Isot jänneksantoomat akillesjänteissä»2, «Jänneksantooma sormen ojentajajänteessä»3.

Sepelvaltimotaudin esiintyminen

• Varhainen sepelvaltimotauti, sepelvaltimotaudin komplikaatio tai sydänkuolema (miehillä alle 55-vuotiaina ja naisilla alle 60-vuotiaina) vaikeaa dieettiresistenttiä hyperkolesterolemiaa sairastavalla henkilöllä aiheuttaa FH-tautiepäilyn «Hill JS, Hayden MR, Frohlich J ym. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1991;11:290-7»11.
• Lisäviitteen FH-taudista antaa, jos FH-tautiepäillyn 1. asteen sukulaisella on varhainen sepelvaltimotauti. Aikaisemmissa sukupolvissa esiintynyt varhainen sepelvaltimotauti on myös tärkeä lisäviite (ks. yllä kohta "Sukulaisten tutkimus").
• Jos hyperkolesterolemiapotilaalla on suuren LDL-pitoisuuden lisäksi muita merkittäviä sepelvaltimotaudin vaaratekijöitä, sepelvaltimosairauslöydöksen diagnostinen merkitys vähenee.

Tärkeimpiä suomalaisia LDL-reseptorigeenimutaatioita

• Jos hyperkolesterolemisen potilaan FH-diagnoosi jää kliinisin perustein epävarmaksi, on pyrittävä diagnoosiin DNA-testillä.
• Erityisesti tällaisessa tilanteessa ollaan, jos potilaalla ei ole jänneksantoomia tai jos sukulaistietoja ei ole käytettävissä.
• Suomessa on 7 FH-valtamutaatiota ("perustajageeniä") «Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familial hypercholesterolaemia in Finland: common, rare and mild mutations of the LDL receptor and their clinical consequences. Finnish FH-group. Ann Med 200»12, «Kontula K. [Finnish type mutations leading to heart disorders]. Duodecim 2005;121:2665-79 »13:
  • FH-Helsinki
  • FH-Pohjois-Karjala
  • FH-Turku
  • FH-Pori
  • FH-Pogosta
  • FH-11
  • FH-12.
• Näiden mutaatioiden esiintyvyyttä kliinisesti diagnosoiduilla FH-potilailla on tutkittu laajassa (N = 301) aineistossa, joka on kerätty keskussairaaloista (N = 16) eri puolilta Suomea «Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familial hypercholesterolaemia in Finland: common, rare and mild mutations of the LDL receptor and their clinical consequences. Finnish FH-group. Ann Med 200»12.
  • Tutkimalla 5 ensin mainittua mutaatiota voitiin FH osoittaa alueellisesti vaihdellen 69–92 %:ssa potilaista. Arvioidaan, että noin 40 %:lla suomalaisista FH-potilaista on FH-Helsinki-mutaatio ja noin 30 %:lla FH-Pohjois-Karjala-mutaatio. Niinpä nämä 2 mutaatiota selittävät arviolta 7 000 tapausta arvioidusta yhteensä 10 000:sta.
  • FH-Helsinki-mutaation esiintymistiheys on suurin Etelä- ja Pohjois-Suomessa ja FH-Pohjois-Karjala-mutaation esiintymistiheys Itä-Suomessa, kun taas Länsi-Suomessa FH-Turku ja FH-Pori kattavat noin puolet tautitapauksista.
• Yllä luetellut 7 LDL-reseptorin valtamutaatiota kattavat yli 90 % tunnetusta suomalaisesta mutaatiokirjosta. Koska valtamutaatiot kattavat suurimman osan Suomen FH-tapauksista, voidaan FH-diagnoosin varmistus aloittaa kaikissa tapauksissa DNA-diagnostisesti «Kontula K. [Finnish type mutations leading to heart disorders]. Duodecim 2005;121:2665-79 »13.

FH-taudin hoito

• FH-taudin hoitoa käsitellään myös itse hoitosuosituksen puolella.

Ruokavalio

• FH-potilailla ei ole tehty päätetapahtumiin perustuvia ruokavaliotutkimuksia «van der Graaf A, Avis HJ, Kusters DM ym. Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia: assessment in a large cohort of hypercholesterolemic children. Circulation 2011;123:1167-73 »1.
• Ruokavalion katsotaan kuuluvan silti olennaiseksi osaksi FH-taudin hoitoa sepelvaltimotaudin ehkäisyssä. Tämä johtuu siitä, että sepelvaltimotaudin vaara on sitä pienempi, mitä pienempi LDL-kolesterolipitoisuus on.
• FH-potilailla tehdyillä ruokavaliointerventioilla on saatu 5–20 %:n pieneneminen plasman kolesterolin pitoisuuksissa «Shafiq N, Singh M, Kaur S ym. Dietary treatment for familial hypercholesterolaemia. Cochrane Database Syst Rev 2010;:CD001918 »6, «Connor WE, Connor SL. Importance of diet in the treatment of familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1993;72:42D-53D »19.

Lasten hoito

• Hyperkolesterolemisten lasten hoito, ks. erillinen näytönastekatsaus Statiinilääkityksen teho ja turvallisuus FH-taudin hoidossa lapsilla «Statiinilääkitys lasten FH-taudin hoidossa pienentää LDL-kolesterolipitoisuutta ilman haitallisia vaikutuksia kasvuun ja kehitykseen.»A. Tuorein meta-analyysi FH-lasten statiinihoidosta on julkaistu vuonna 2019 «Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT ym. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev 2019;2019: »14.
• FH-lasten hoidon ja seurannan suunnittelun ja toteutuksesta vastaa lastenendokrinologi tai hyperlipidemioiden hoitoon perehtynyt lastentautien erikoislääkäri.

Aikuisten hoito

• Kööpenhaminassa suoritetussa tuoreessa väestöpohjaisessa tutkimuksessa todettiin, että FH-potilaista vain hieman alle puolet sai statiinihoitoa «Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A ym. Familial hypercholesterolemia in the danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Meta»2.
• Valtimotaudin vaara hoitamattomassa FH-taudissa:
  • FH-potilaita on pidettävä sepelvaltimotaudin suhteen suuren vaaran potilaina.
  • Koronaaristenoosia esiintyi sepelvaltimoiden angiografiassa miehillä keskimäärin 17-vuotiaasta ja naisilla vastaavasti noin 25 vuoden iästä lähtien, kun tutkittiin 692 FH-potilasta, joilla ei ollut hoitoa «Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M ym. Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Circulation 1989;79:225-32 »15.
  • Ennen statiinien tuloa tehdyssä brittiläisessä FH-potilaiden laajassa seurantatutkimuksessa «Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ 1991;303:893-6 »16 osoitettiin, että 20–39-vuotiaiden ikäryhmässä sepelvaltimotautikuolleisuus oli 100-kertainen verrattuna muuhun väestöön.
  • Epidemiologisten tutkimusten mukaan kumulatiivinen riski saada sepelvaltimotapahtuma FH-taudissa ilman statiinihoitoa on 60 ikävuoteen mennessä
  • miehillä vähintään 50 % ja
  • naisilla noin 30 % «Slack J. Risks of ischaemic heart-disease in familial hyperlipoproteinaemic states. Lancet 1969;2:1380-2 »17, «Stone NJ, Levy RI, Fredrickson DS ym. Coronary artery disease in 116 kindred with familial type II hyperlipoproteinemia. Circulation 1974;49:476-88 »18.

Lipoproteiini (a) (Lp(a))

• Suurentuneen plasman lipoproteiini(a):n pitoisuudella on FH-taudissa merkitystä valtimotaudin etenemisen kannalta sekä ilmeisesti suurentuneena aorttastenoosin riskinä «Vuorio A, Watts GF, Schneider WJ ym. Familial hypercholesterolemia and elevated lipoprotein(a): double heritable risk and new therapeutic opportunities. J Intern Med 2020;287:2-18 »42, «Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Lipoprotein(a) as a risk factor for calcific aortic valvulopathy in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2019;281:25-30 »43, «Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Depicting new pharmacological strategies for familial hypercholesterolaemia involving lipoprotein (a). Eur Heart J 2017;38:3555-3559 »46.

Statiinit

• Statiinien käyttö on olennaisin osa FH-taudin hyperkolesterolemian hoitoa. Statiinihoito on aloitettava aina välittömästi FH-diagnoosin varmistuttua.
• Tietomme statiinien hyödyllisyydestä sepelvaltimotautitapahtumia vähentävänä hoitona FH-taudissa on perustunut etupäässä ekstrapolaatioihin, joita on tehty polygeenistä hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden keskuudessa tehdyistä laajoista kontrolloiduista seurantatutkimuksista «Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994;344:1383-9 »20, «Shepherd J, Cobbe SM, Ford I ym. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7 »21.
  • Koska hyöty näissä FH-tautiin verrattuna lievemmissä hyperkolesterolemiaryhmissä on ollut merkittävä, ei ole ollut eettisesti hyväksyttävää tehdä päätetapahtumiin perustuvia seurantatutkimuksia, joissa osa FH-potilaista toimisi ilman statiinihoitoa olevana kontrolliryhmänä. Niinpä kaikki FH-potilaat on hoidettu statiineilla, ja vertailut on täytynyt suorittaa epäsuorasti.
• Epäsuora näyttö statiinien hyödyllisyydestä FH-taudin hoidossa on osoitettu brittiläisessä 1 185 FH-potilaan prospektiivisessa seurantatutkimuksessa vuosilta 1980–95 «Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999»22.
  • Tutkimuksessa verrattiin statiinihoidossa olleiden FH-potilaiden kuolleisuutta normaaliväestöön kyseisenä aikaperiodina.
  • Ikäryhmässä 20–59-vuotiaat nähtiin sepelvaltimokuolemaan liittyvän relatiivisen riskin pienentyminen, kun verrattiin tilannetta ennen vuotta 1992 ja sen jälkeen.
  • Jälkimmäisellä aikaperiodilla oli statiineja ehditty käyttää pidemmän aikaa, ja riski pieneni 8-kertaisesta 3,7-kertaiseksi.
    • Relatiivisena riskinä käytettiin kuolleiden FH-potilaiden määrää suhteutettuna normaaliväestön oletettuun kuolemien määrään.
• Noin 18 vuoden seurantatutkimuksessa verrattiin statiinihoidossa olevien 184 FH-potilaan kaulavaltimon seinämänpaksuuden kehitystä heidän sisaruksiensa vastaavaan muutokseen noin 14 vuoden iästä aina 32 vuoden ikään «Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM ym. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2019;381:1547-1556 »41. Kaulavaltimon seinämänpaksuuden vuotuinen muutos ei eronnut ryhmien välillä. Lapsuusiässä aloitettu statiinihoito hidastaa FH-taudissa kaulavaltimon seinämäpaksuuden vuotuista muutosta sekä näin ollen valtimotautia aikuisiässä.
• Tämän lisäksi tutkimuksissa on osoitettu aggressiivisen statiinihoidon vuorokausiannoksella 80 mg atorvastatiinia «Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H ym. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, d»23 tai 80 mg simvastatiinia «de Sauvage Nolting PR, de Groot E, Zwinderman AH ym. Regression of carotid and femoral artery intima-media thickness in familial hypercholesterolemia: treatment with simvastatin. Arch Intern Med 2003;»24 aiheuttavan kaulavaltimoiden ateroskleroosin regressiota.
• Tuore analyysi osoittaa, että statiinilla tehokkaasti hoidettujen FH-potilaiden vaara sairastua sydäninfarktiin ei enää poikkea merkittävästi muun väestön vaarasta sairastua tähän tautiin «Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M ym. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ 2008;337:a2423 »25. Nämä potilaat ovat olleet Hollannissa toimivien FH-tautiin erikoistuneiden kliinisten ja avo-hoitoyksiköiden aktiivisessa seurannassa.
• Toinen tuore analyysi «Neil A, Cooper J, Betteridge J ym. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eu»26 osoittaa, että lähes 20 vuoden ajan statiinihoitoa saaneiden FH-potilaiden kokonaiskuolleisuus, sepelvaltimotautikuolleisuus ja jopa syöpäkuolleisuus ovat vähentyneet merkittävästi.
• Lisäksi tietoa FH-potilaiden sepelvaltimotautivaarasta on saatu Kööpenhaminassa suoritetusta väestöpohjaisesta tutkimuksesta «Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A ym. Familial hypercholesterolemia in the danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Meta»2. Siinä kävi ilmi, että statiinihoitoa avohoidossa saavien FH-potilaiden sepelvaltimotautivaara on lähes 10-kertainen verrattuna muuhun väestöpohjaan. Tämä tulos viittaa siihen, että statiiniannos ei ole ollut tarpeeksi suuri tai että hoitomyöntyvyys on ollut huono. Tulos osoittaa selvästi sen, että FH-taudin hoidon onnistuminen edellyttää FH:n hoidon keskittämistä erikoissairaanhoidon piiriin tai ainakin sitä, että avoterveydenhoidon yksiköt ovat yhteistyössä erikoissairaanhoidossa toimivien FH:n hoitoon erikoistuneiden yksiköiden kanssa.

Yhdistelmähoito

• FH-taudin yhdistelmähoidossa statiinihoitoon liitetään kasvistanoliestereitä sisältävä margariini «Vuorio AF, Gylling H, Turtola H ym. Stanol ester margarine alone and with simvastatin lowers serum cholesterol in families with familial hypercholesterolemia caused by the FH-North Karelia mutation. A»27 ja/tai etsetimibi «Gagné C, Gaudet D, Bruckert E ym. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002;105:2469-»28, joiden avulla estetään kolesterolin imeytymistä suolistosta.
• Statiinihoitoon voidaan yhdistää myös resiini, joka estää sappihappojen takaisinimeytymistä «Uusitupa MI, Miettinen TA, Happonen P ym. Lathosterol and other noncholesterol sterols during treatment of hypercholesterolemia with lovastatin alone and with cholestyramine or guar gum. Arterioscler »29.
• Erityisen tehokkaaksi on osoittautunut hoitomuoto, jossa yhdistetään statiini, stanoliesterimargariini ja resiini, eli hoito, jossa kolesterolin synteesi, imeytyminen ja sappihappojen imeytyminen ovat estettyinä. Tämä "kolmoisestohoito" vähensi LDL-kolesterolipitoisuutta keskimäärin 67 % hyperkolesterolemisilla sepelvaltimotautipotilailla, joilla ei ollut FH-tautia «Gylling H, Miettinen TA. LDL cholesterol lowering by bile acid malabsorption during inhibited synthesis and absorption of cholesterol in hypercholesterolemic coronary subjects. Nutr Metab Cardiovasc D»30.
• Kolesterolin tai sappihappojen imeytymistä estämällä statiinihoidon aikana suurenee maksan kolesterolintarve, ja maksan terveet LDL-reseptorigeenit aktivoituvat ja LDL-reseptoreiden toiminta kiihtyy.
  • Sen seurauksena maksaan joutuu enemmän LDL-hiukkasia hajotettavaksi ja veriplasman LDL-hiukkaspitoisuus (eli LDL-kolesterolipitoisuus) pienenee «Brown MS, Kovanen PT, Goldstein JL. Regulation of plasma cholesterol by lipoprotein receptors. Science 1981;212:628-35 »31.
• FH-potilaan terveiden LDL-reseptorigeenien aktivaatio on suurempi yhdistelmähoidon aikana kuin yksistään statiinihoidon aikana. Vastaavasti "kolmoisestohoidon" tulisi aiheuttaa vielä tehokkaamman LDL-reseptorigeenien aktivaation kuin kaksoisestohoidon.
• On mahdollista, että yhdistelmähoidon tarvetta on vähentänyt uuden entisiä statiineja tehokkaamman statiinin (rosuvastatiinin) tulo markkinoille «Davidson M, Ma P, Stein EA ym. Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type IIa or »32.
• Hyperkolesterolemian lääkehoito on familiaalisessa hyperkolesterolemiassa pysyvä eli elinikäinen hoitomuoto «Vuorio A, Gylling H, Kovanen PT. Hyperlipidemian hoito heterotsygoottisessa hyperkolesterolemiassa – elämänmittainen haaste. Suom Lääkäril 2005;60:901-5»33.

PCSK9:n estäjät

• PCSK9:n estäjät on käsitelty hoitosuosituksessa yksityiskohtaisesti
• PCSK9:n estäjiä tulee harkita niille erityisen suuren riskin potilaille FH-potilaille eli FH-potilaille, joilla on suonitauti tai merkittävä suonitaudin riskitekijä ja jotka eivät voi haittavaikutusten vuoksi käyttää statiineja «Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC ym. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;376:1713-1722 »37, «Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE ym. Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance: The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315:15»38 tai joiden LDL-kolesterolipitoisuus ei pienene tavoitetasolle suurimmalla siedetyllä statiiniannoksella yhdistettynä etsetimibiin «Santos RD, Gidding SS, Hegele RA ym. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society S»36, «Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP ym. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Li»39, oireistoa «Authors/Task Force Members., ESC Committee for Practice Guidelines (CPG)., ESC National Cardiac Societies.. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce c»40, «Tikkanen MJ, Kovanen PT. Mitä PCSK:n estäjät tuovat familiaalisen hyperkolesterolemian hoitoon? Suom Lääkäril 2015;70:3291-7»44, «Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Initiation of PCSK9 inhibition in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia entering adulthood: a new design for living with a high-risk condition? Eur »45.
• Kela on myöntänyt evolokumabille ja alirokumabille erityiskorvattavuuden FH-taudin hoitoon sekä krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvän hyperkolesterolemian ja sekamuotoisen dyslipidemian hoitoon määräehdoin.